Leczenie przeciwnadciśnieniowe i obniżające poziom lipidów w celu zapobiegania próbie zawału serca (ALLHAT)

TŁO:

Szacuje się, że 58 milionów ludzi w Stanach Zjednoczonych ma podwyższone ciśnienie krwi (skurczowe ciśnienie krwi (SBP) 140 mmHg lub więcej i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi (DBP) 90 mmHg lub więcej podczas wstępnego badania) lub przyjmuje leki przeciwnadciśnieniowe. Być może jedna połowa do dwóch trzecich z nich ma trwałe nadciśnienie.

Pomimo znanego związku etiologicznego nadciśnienia tętniczego z chorobą niedokrwienną serca, w szeroko zakrojonych randomizowanych badaniach klinicznych dotyczących łagodnego do umiarkowanego nadciśnienia tętniczego nie udało się jednoznacznie wykazać, że leczenie lekami przeciwnadciśnieniowymi, w dużej mierze oparte na diuretykach tiazydopodobnych, zmniejsza częstość występowania zgonu z powodu choroby niedokrwiennej serca lub zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem. Połączone wyniki dziewięciu takich badań, w których stosowano głównie diuretyki tiazydopodobne i z udziałem ponad 43 000 osób, sugerują 9-procentową korzyść, z 95-procentowymi granicami ufności zgodnymi z 19-procentową korzyścią lub 1-procentowym wynikiem niepożądanym. Ten obserwowany efekt leczenia porównuje się z maksymalnym przewidywanym wpływem na chorobę niedokrwienną serca wynoszącym około 23 procent dla równoważnej różnicy ciśnienia krwi, jak wyprowadzono z danych epidemiologicznych. W przeciwieństwie do tego obserwowany korzystny wpływ na udar mózgu w tych badaniach, 36 procent, jest prawie dokładnie taki, jaki można by przewidzieć na podstawie danych epidemiologicznych. W nowszym przeglądzie 14 badań z udziałem uczestników ze wszystkimi poziomami nadciśnienia oszacowano nieco większą korzyść wynoszącą 14 procent. Chociaż może to być przeszacowanie korzyści, przeglądy te nie obejmują zdecydowanie pozytywnych wyników programu nadciśnienia skurczowego u osób w podeszłym wieku (SHEP), w którym leczenie oparte na diuretykach zmniejszyło częstość występowania udaru o 36 procent i poważne zdarzenia związane z chorobą niedokrwienną serca o 27 proc.

We wczesnych latach 80-tych opracowano i dopuszczono do stosowania w przewlekłej terapii przeciwnadciśnieniowej dwie nowe klasy leków przeciwnadciśnieniowych, antagonistów wapnia i inhibitory ACE. Środki te kosztują więcej niż starsze środki, takie jak leki moczopędne i beta-blokery, a dowody były ograniczone, co mogłoby uzasadniać ich stosowanie pomimo zwiększonych kosztów. Joint National Committee on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure z 1988 roku zalecił beta-adrenolityki, antagonistów wapnia, inhibitory ACE i leki moczopędne jako równie akceptowalną terapię pierwszego rzutu. Stwierdzono, że wszystkie cztery klasy leków kontrolują rozkurczowe ciśnienie krwi jako pojedyncze środki u 50 procent lub więcej pacjentów z łagodnym nadciśnieniem.

Spośród tych grup leków tylko beta-adrenolityki były bezpośrednio porównywane z lekami moczopędnymi w długoterminowych badaniach klinicznych na dużą skalę dotyczących nadciśnienia tętniczego. Trzy takie badania zakończone w Europie w latach 1985-1986 wykazały przybliżoną równoważność wpływu na zachorowalność i śmiertelność w schematach opartych na lekach moczopędnych i beta-blokerach. Zbiorcza analiza tych badań daje o 6 procent niższą śmiertelność z powodu choroby niedokrwiennej serca po zastosowaniu beta-blokerów. Dane te kontrastują z niedawnym badaniem Medical Research Council (MRC) Trial in the Elderly, w którym pacjenci leczeni tiazydowymi lekami moczopędnymi mieli znacznie niższe wskaźniki choroby niedokrwiennej serca w porównaniu z leczeniem beta-blokerem lub placebo, w obu przypadkach o około 45 procent.

Poziomy krążącego cholesterolu, w szczególności cholesterolu związanego z frakcją lipoprotein o małej gęstości (LDL), zostały ustalone jako główny czynnik etiologiczny choroby niedokrwiennej serca w obserwacyjnych badaniach epidemiologicznych, w badaniach metabolicznych, patologicznych i genetycznych na ludziach i wybranych modelach zwierzęcych oraz w randomizowanych badaniach klinicznych. Badania kliniczne, które wykazały zmniejszenie częstości występowania choroby niedokrwiennej serca dzięki obniżeniu poziomu cholesterolu LDL, przeprowadzono głównie u mężczyzn w średnim wieku z hipercholesterolemią lub rozpoznaną chorobą niedokrwienną serca. Eksperymentalne dowody na skuteczność obniżania poziomu cholesterolu u starszych mężczyzn ograniczają się do analizy małych podgrup badań klinicznych i brakuje ich u kobiet w każdym wieku. Niedostatek danych z badań klinicznych skłonił Panel Ekspertów Narodowego Programu Edukacji Cholesterolowej ds. Wykrywania, Oceny i Leczenia Wysokiego Cholesterolu u Dorosłych w swoich Wytycznych z 1987 r., aby umożliwić lekarzom znaczną ocenę dotyczącą osób starszych.

NARRACJA PROJEKTOWA:

Pacjenci byli rekrutowani za pośrednictwem gabinetów lekarskich i klinik nadciśnienia tętniczego, które były refundowane przez Centrum Badań Klinicznych na podstawie liczby pacjentów. Sześciuset pacjentów zostało wprowadzonych do fazy awangardy lub fazy wykonalności, a łącznie 42 448 zostało włączonych do badania na pełną skalę. Podstawową hipotezą badania leków przeciwnadciśnieniowych było to, że łączna częstość występowania śmiertelnej choroby niedokrwiennej serca i zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem byłaby mniejsza u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym losowo przydzielonych do grupy otrzymującej amlodypinę (antagonista wapnia), lizynopryl (inhibitor enzymu konwertującego angiotensynę (ACE)) lub doksazosyny (bloker alfa-adrenergiczny) w porównaniu z osobami losowo przydzielonymi do grupy otrzymującej chlortalidon (tiazydopodobny lek moczopędny). Drugorzędowymi punktami końcowymi były całkowita śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych, duża chorobowość, śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny i jakość życia związana ze zdrowiem.

Podstawowa hipoteza badania dotyczącego obniżenia poziomu cholesterolu była taka, że ​​śmiertelność ze wszystkich przyczyn byłaby niższa w podgrupie pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i stężeniem cholesterolu LDL między 120 a 189 mg/dl (między 100 a 159 mg/dl dla osób z rozpoznaną chorobą niedokrwienną serca). ), którzy zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej prawastatynę (inhibitor reduktazy HMG-CoA) oraz dietę obniżającą poziom cholesterolu według Narodowego Programu Edukacji Cholesterolowej Krok I, niż osoby losowo przydzielone do grupy otrzymującej zwykłą opiekę plus dietę. Drugorzędowymi punktami końcowymi były łączna częstość występowania zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem i zgonu z powodu choroby niedokrwiennej serca, chorobowość i śmiertelność z powodu poważnych chorób serca niezwiązanych z układem sercowo-naczyniowym oraz jakość życia związana ze zdrowiem.

Rekrutacja do fazy studium wykonalności rozpoczęła się w lutym 1994 roku. Faza kliniczna studium wykonalności zakończyła się we wrześniu 1994 roku. Rekrutacja do pełnego procesu rozpoczęła się w październiku 1994 r., a zakończyła w styczniu 1998 r. Średni okres obserwacji wynosił 4,9 roku. Było ponad 600 klinik w 47 stanach, Portoryko, Wyspach Dziewiczych i Kanadzie.