Antihypertensiv og lipidsænkende behandling for at forhindre hjerteanfald (ALLHAT)

BAGGRUND:

Det anslås, at 58 millioner mennesker i USA har forhøjet blodtryk (systolisk blodtryk (SBP) på 140 mmHg eller mere og/eller diastolisk blodtryk (DBP) på 90 mmHg eller mere ved indledende undersøgelse) eller tager antihypertensiv medicin. Måske har halvdelen til to tredjedele af disse vedvarende hypertension.

På trods af den kendte ætiologiske sammenhæng mellem hypertension og koronar hjertesygdom, har storskala randomiserede kliniske undersøgelser med mild til moderat hypertension ikke endegyldigt vist, at antihypertensiv lægemiddelbehandling, hovedsagelig baseret på thiazidlignende diuretika, reducerer forekomsten af ​​koronar hjertesygdomsdød eller ikke-dødelig myokardieinfarkt. De samlede resultater af ni sådanne forsøg, der primært anvender thiazid-lignende diuretika og involverer over 43.000 forsøgspersoner, tyder på en fordel på 9 procent, med 95 procents konfidensgrænser i overensstemmelse med en fordel på 19 procent eller 1 procent negativt resultat. Denne observerede behandlingseffekt sammenlignes med en maksimal forudsagt effekt på koronar hjertesygdom på cirka 23 procent for en tilsvarende blodtryksforskel, som afledt af epidemiologiske data. I modsætning hertil er den observerede gavnlige effekt på slagtilfælde i disse forsøg, 36 procent, næsten præcis den, som ville blive forudsagt ud fra epidemiologiske data. En nyere oversigt over 14 forsøg med deltagere med alle niveauer af hypertension anslog en noget større fordel på 14 procent. Selvom dette kan være en overvurdering af fordelene, inkluderer disse oversigter ikke de stærkt positive resultater af systolisk hypertension i ældreprogrammet (SHEP), hvor diuretikabaseret behandling reducerede forekomsten af ​​slagtilfælde med 36 procent og alvorlige koronar hjertesygdomme. med 27 procent.

I begyndelsen af ​​1980'erne blev to nye klasser af antihypertensiva, calciumantagonisterne og ACE-hæmmere, udviklet og godkendt til brug i kronisk antihypertensiv terapi. Disse midler koster mere end ældre midler såsom diuretika og betablokkere, og der var begrænset dokumentation, der kunne retfærdiggøre deres brug på trods af de øgede omkostninger. Den fælles nationale komité for påvisning, evaluering og behandling af højt blodtryk fra 1988 anbefalede betablokkere, calciumantagonister, ACE-hæmmere og diuretika som lige så acceptabel førstelinjebehandling. Alle fire klasser af lægemidler har vist sig at kontrollere det diastoliske blodtryk som enkeltmidler hos 50 procent eller mere af patienter med mild hypertension.

Af disse lægemiddelklasser er kun betablokkere blevet sammenlignet direkte med diuretika i store, langsigtede kliniske forsøg med hypertension. Tre sådanne forsøg gennemført i Europa i 1985-1986 viste omtrentlig ækvivalens af virkninger på morbiditet og dødelighed i diuretika- og betablokkerbaserede regimer. Samlet analyse af disse forsøg giver en 6 procent lavere dødelighed af koronar hjertesygdom fra betablokkere. Disse data står i modsætning til det nylige Medical Research Council (MRC) Trial in the Elderly, hvor patienter behandlet med et thiaziddiuretikum havde signifikant lavere forekomst af koronar hjertesygdom sammenlignet med betablokkerbehandling eller placebo, begge med omkring 45 procent.

Cirkulerende niveauer af kolesterol, specifikt kolesterol forbundet med low-density lipoprotein (LDL) fraktionen, er blevet etableret som en væsentlig ætiologisk faktor i koronar hjertesygdom i observationelle epidemiologiske undersøgelser, i metaboliske, patologiske og genetiske undersøgelser i mennesker og udvalgte dyremodeller og i randomiserede kliniske forsøg. De kliniske forsøg, der har vist en reduktion i forekomsten af ​​koronar hjertesygdom fra sænkning af LDL-kolesterolniveauer, er primært blevet udført hos midaldrende mænd med hyperkolesterolæmi eller etableret koronar hjertesygdom. Eksperimentel dokumentation for effektiviteten af ​​kolesterolsænkning hos ældre mænd er begrænset til analysen af ​​små undergrupper af kliniske forsøg og mangler for kvinder i alle aldre. Manglen på data fra kliniske forsøg førte til, at National Cholesterol Education Programs Ekspertpanel om Detektion, Evaluering og Behandling af forhøjet kolesterol i blodet hos voksne i deres retningslinjer fra 1987 gav mulighed for betydelig lægevurdering vedrørende ældre.

DESIGN FORTÆLLING:

Patienterne blev rekrutteret gennem kontorbaserede praksisser og hypertensionsklinikker, som blev refunderet af Clinical Trials Center på en per-patient basis. Seks hundrede patienter blev gået ind i avantgarde- eller feasibility-fasen, og i alt 42.448 blev indgået i fuldskalaforsøget. Den primære hypotese i det antihypertensive forsøg var, at den kombinerede forekomst af fatal koronar hjertesygdom og ikke-fatal myokardieinfarkt ville være lavere hos hypertensive patienter randomiseret til amlodipin (en calciumantagonist), lisinopril (en angiotensin-konverterende enzym (ACE) hæmmer) eller doxazosin (en alfa-adrenerg blokker) sammenlignet med dem, der er randomiseret til chlorthalidon (et thiazidlignende diuretikum). Sekundære endepunkter var total kardiovaskulær dødelighed, større morbiditet, dødelighed af alle årsager og sundhedsrelateret livskvalitet.

Den primære hypotese i det kolesterolsænkende forsøg var, at dødeligheden af ​​alle årsager ville være lavere i undergruppen af ​​hypertensive patienter med LDL-kolesterolniveauer mellem 120 og 189 mg/dl (mellem 100 og 159 mg/dl for dem med kendt koronar hjertesygdom ) som blev randomiseret til at modtage pravastatin (en HMG CoA-reduktasehæmmer) plus National Cholesterol Education Program Trin I kolesterolsænkende diæt end dem, der blev randomiseret til at modtage sædvanlig pleje plus diæt. Sekundære endepunkter var den kombinerede forekomst af ikke-fatalt myokardieinfarkt og dødsfald af koronar hjertesygdom, alvorlig ikke-kardiovaskulær hjertesygdoms morbiditet og dødelighed og sundhedsrelateret livskvalitet.

Rekruttering til feasibility-fasen begyndte i februar 1994. Den kliniske fase af feasibility-undersøgelsen sluttede i september 1994. Rekruttering til fuldskalaforsøget begyndte i oktober 1994 og sluttede i januar 1998. Den gennemsnitlige opfølgning var 4,9 år. Der var over 600 klinikker i 47 stater, Puerto Rico, Jomfruøerne og Canada.