Trattamento antiipertensivo e ipolipemizzante per prevenire l'infarto Trial (ALLHAT)

SFONDO:

Si stima che 58 milioni di persone negli Stati Uniti abbiano la pressione arteriosa elevata (pressione arteriosa sistolica (SBP) di 140 mmHg o superiore e/o pressione arteriosa diastolica (DBP) di 90 mmHg o superiore all'esame iniziale) o stiano assumendo farmaci antipertensivi. Forse da metà a due terzi di questi hanno sostenuto l'ipertensione.

Nonostante la nota relazione eziologica dell'ipertensione con la malattia coronarica, studi clinici randomizzati su larga scala nell'ipertensione da lieve a moderata non sono riusciti a dimostrare in modo conclusivo che il trattamento farmacologico antipertensivo, in gran parte basato su diuretici tiazidici, riduce l'insorgenza di morte per malattia coronarica o infarto miocardico non fatale. I risultati aggregati di nove studi di questo tipo, che hanno utilizzato principalmente diuretici tiazidici e che hanno coinvolto oltre 43.000 soggetti, suggeriscono un beneficio del 9%, con limiti di confidenza del 95% coerenti con un beneficio del 19% o un esito negativo dell'1%. Questo effetto del trattamento osservato si confronta con un effetto massimo previsto sulla malattia coronarica di circa il 23% per una differenza di pressione sanguigna equivalente, come derivato dai dati epidemiologici. Al contrario, l'effetto benefico osservato sull'ictus in questi studi, il 36%, è quasi esattamente quello che sarebbe stato previsto dai dati epidemiologici. Una panoramica più recente di 14 studi su partecipanti con tutti i livelli di ipertensione ha stimato un beneficio leggermente maggiore del 14%. Anche se questa può essere una sovrastima del beneficio, queste panoramiche non includono i risultati fortemente positivi del Programma per l'ipertensione sistolica negli anziani (SHEP), in cui il trattamento a base di diuretici ha ridotto l'incidenza di ictus del 36% e gli eventi di malattia coronarica maggiore del 27 per cento.

All'inizio degli anni '80, due nuove classi di agenti antipertensivi, i calcioantagonisti e gli ACE inibitori, furono sviluppate e autorizzate per l'uso nella terapia antipertensiva cronica. Questi agenti costano più degli agenti più vecchi come diuretici e beta-bloccanti e le prove erano limitate che potrebbero giustificare il loro uso nonostante l'aumento del costo. Il Joint National Committee on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure del 1988 ha raccomandato beta-bloccanti, calcio-antagonisti, ACE-inibitori e diuretici come terapia di prima linea altrettanto accettabile. È stato riscontrato che tutte e quattro le classi di farmaci controllano la pressione arteriosa diastolica come singoli agenti nel 50% o più dei pazienti con ipertensione lieve.

Di queste classi di farmaci, solo i beta-bloccanti sono stati confrontati direttamente con i diuretici in studi clinici su larga scala ea lungo termine sull'ipertensione. Tre di questi studi completati in Europa nel 1985-1986 hanno mostrato un'equivalenza approssimativa degli effetti sulla morbilità e sulla mortalità nei regimi a base di diuretici e beta-bloccanti. L'analisi aggregata di questi studi produce una mortalità per malattia coronarica inferiore del 6% dai beta-bloccanti. Questi dati sono in contrasto con il recente studio del Medical Research Council (MRC) negli anziani, in cui i pazienti trattati con un diuretico tiazidico avevano tassi significativamente più bassi di malattia coronarica rispetto al trattamento con beta-bloccanti o placebo, entrambi di circa il 45%.

I livelli circolanti di colesterolo, in particolare il colesterolo associato alla frazione delle lipoproteine ​​a bassa densità (LDL), sono stati stabiliti come un importante fattore eziologico nella malattia coronarica in studi epidemiologici osservazionali, in studi metabolici, patologici e genetici nell'uomo e in modelli animali selezionati e in studi clinici randomizzati. Gli studi clinici che hanno dimostrato una riduzione dell'incidenza di malattie coronariche grazie all'abbassamento dei livelli di colesterolo LDL sono stati condotti principalmente in uomini di mezza età con ipercolesterolemia o malattia coronarica accertata. L'evidenza sperimentale dell'efficacia dell'abbassamento del colesterolo negli uomini anziani è limitata all'analisi di piccoli sottogruppi di studi clinici e manca per le donne di qualsiasi età. La scarsità di dati degli studi clinici ha portato il gruppo di esperti del National Cholesterol Education Program su rilevamento, valutazione e trattamento del colesterolo alto negli adulti nelle loro linee guida del 1987 a consentire un considerevole giudizio medico riguardo agli anziani.

PROGETTAZIONE NARRATIVA:

I pazienti sono stati reclutati attraverso pratiche ambulatoriali e cliniche per l'ipertensione che sono state rimborsate dal Centro per le sperimentazioni cliniche in base al paziente. Seicento pazienti sono stati inseriti nella fase di avanguardia o di fattibilità e un totale di 42.448 sono stati inseriti nella sperimentazione su vasta scala. L'ipotesi principale dello studio antipertensivo era che l'incidenza combinata di malattia coronarica fatale e infarto miocardico non fatale sarebbe stata inferiore nei pazienti ipertesi randomizzati ad amlodipina (un antagonista del calcio), lisinopril (un inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE)) o doxazosina (un bloccante alfa-adrenergico) rispetto a quelli randomizzati a clortalidone (un diuretico tiazidico). Gli endpoint secondari erano la mortalità cardiovascolare totale, la morbilità maggiore, la mortalità per tutte le cause e la qualità della vita correlata alla salute.

L'ipotesi principale dello studio sull'abbassamento del colesterolo era che la mortalità per tutte le cause sarebbe stata inferiore nel sottogruppo di pazienti ipertesi con livelli di colesterolo LDL compresi tra 120 e 189 mg/dl (tra 100 e 159 mg/dl per quelli con malattia coronarica nota ) che sono stati randomizzati a ricevere pravastatina (un inibitore della HMG-CoA reduttasi) più la dieta per abbassare il colesterolo Step I del National Cholesterol Education Program rispetto a quelli randomizzati a ricevere le cure abituali più la dieta. Gli endpoint secondari erano l'incidenza combinata di infarto miocardico non fatale e morte per malattia coronarica, morbilità e mortalità per malattie cardiache non cardiovascolari maggiori e qualità della vita correlata alla salute.

Il reclutamento per la fase di fattibilità è iniziato nel febbraio 1994. La fase clinica dello studio di fattibilità si è conclusa nel settembre 1994. Il reclutamento per il processo su vasta scala è iniziato nell'ottobre 1994 e si è concluso nel gennaio 1998. Il follow-up medio è stato di 4,9 anni. C'erano oltre 600 cliniche in 47 stati, Porto Rico, Isole Vergini e Canada.