Antihypertensieve en lipidenverlagende behandeling om hartaanvalonderzoek te voorkomen (ALLHAT)

ACHTERGROND:

Naar schatting 58 miljoen mensen in de Verenigde Staten hebben een verhoogde bloeddruk (systolische bloeddruk (SBP) van 140 mmHg of hoger en/of diastolische bloeddruk (DBP) van 90 mmHg of hoger bij het eerste onderzoek) of nemen antihypertensiva. Misschien heeft de helft tot tweederde van hen aanhoudende hypertensie.

Ondanks de bekende etiologische relatie tussen hypertensie en coronaire hartziekten, hebben grootschalige gerandomiseerde klinische onderzoeken naar milde tot matige hypertensie niet overtuigend kunnen aantonen dat behandeling met antihypertensiva, grotendeels gebaseerd op thiazide-achtige diuretica, het optreden van overlijden of overlijden door coronaire hartziekte vermindert. niet-fataal myocardinfarct. De gepoolde resultaten van negen van dergelijke onderzoeken, waarbij voornamelijk thiazide-achtige diuretica werden gebruikt en waarbij meer dan 43.000 proefpersonen betrokken waren, suggereren een voordeel van 9 procent, met een betrouwbaarheidslimiet van 95 procent die consistent is met een voordeel van 19 procent of een nadelig resultaat van 1 procent. Dit waargenomen behandelingseffect is vergelijkbaar met een maximaal voorspeld effect op coronaire hartziekten van ongeveer 23 procent voor een equivalent bloeddrukverschil, zoals afgeleid uit epidemiologische gegevens. Daarentegen is het waargenomen gunstige effect op beroerte in deze onderzoeken, 36 procent, bijna precies wat zou worden voorspeld op basis van epidemiologische gegevens. Een recenter overzicht van 14 onderzoeken bij deelnemers met alle niveaus van hypertensie schatte een iets groter voordeel van 14 procent. Hoewel dit een overschatting van het voordeel kan zijn, bevatten deze overzichten niet de sterk positieve resultaten van het Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP), waarin op diuretica gebaseerde behandeling de incidentie van beroertes met 36 procent verminderde en ernstige coronaire hartziekten verminderde. met 27 procent.

Begin jaren tachtig werden twee nieuwe klassen antihypertensiva, de calciumantagonisten en ACE-remmers, ontwikkeld en goedgekeurd voor gebruik bij chronische antihypertensiva. Deze middelen kosten meer dan oudere middelen zoals diuretica en bètablokkers, en er was beperkt bewijs dat hun gebruik ondanks de hogere kosten zou kunnen rechtvaardigen. De Joint National Committee on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure uit 1988 adviseerde bètablokkers, calciumantagonisten, ACE-remmers en diuretica als even aanvaardbare eerstelijnstherapie. Van alle vier de klassen geneesmiddelen is vastgesteld dat ze de diastolische bloeddruk onder controle houden als afzonderlijke middelen bij 50 procent of meer van de patiënten met milde hypertensie.

Van deze geneesmiddelenklassen zijn alleen bètablokkers rechtstreeks vergeleken met diuretica in grootschalige, langdurige klinische onderzoeken naar hypertensie. Drie van dergelijke onderzoeken die in 1985-1986 in Europa werden voltooid, toonden ongeveer gelijkwaardige effecten op morbiditeit en mortaliteit aan bij regimes op basis van diuretica en bètablokkers. Gepoolde analyse van deze onderzoeken levert een 6 procent lagere sterfte aan coronaire hartziekten door bètablokkers op. Deze gegevens staan ​​in contrast met de recente Medical Research Council (MRC) Trial in the Elderly, waarin patiënten die werden behandeld met een thiazidediureticum significant minder coronaire hartziekten hadden in vergelijking met behandeling met bètablokkers of placebo, beide met ongeveer 45 procent.

Circulerende niveaus van cholesterol, met name cholesterol geassocieerd met de low-density lipoprotein (LDL) fractie, zijn vastgesteld als een belangrijke etiologische factor bij coronaire hartziekten in observationele epidemiologische studies, in metabole, pathologische en genetische studies bij mensen en geselecteerde diermodellen , en in gerandomiseerde klinische studies. De klinische onderzoeken die een vermindering van de incidentie van coronaire hartziekten hebben aangetoond door het verlagen van de LDL-cholesterolspiegels, zijn voornamelijk uitgevoerd bij mannen van middelbare leeftijd met hypercholesterolemie of een vastgestelde coronaire hartziekte. Experimenteel bewijs voor de werkzaamheid van cholesterolverlaging bij oudere mannen is beperkt tot de analyse van kleine subgroepen van klinische onderzoeken en ontbreekt voor vrouwen van elke leeftijd. Door het gebrek aan gegevens uit klinische onderzoeken kon het deskundigenpanel van het National Cholesterol Education Program voor detectie, evaluatie en behandeling van cholesterol met hoog bloedcholesterol bij volwassenen in hun richtlijnen uit 1987 een aanzienlijk oordeel van artsen over ouderen mogelijk maken.

ONTWERP VERHAAL:

Patiënten werden geworven via kantoorpraktijken en hypertensieklinieken die per patiënt werden vergoed door het Clinical Trials Center. Zeshonderd patiënten werden opgenomen in de voorhoede- of haalbaarheidsfase en in totaal 42.448 werden opgenomen in het volledige onderzoek. De primaire hypothese van de antihypertensieve studie was dat de gecombineerde incidentie van fatale coronaire hartziekte en niet-fataal myocardinfarct lager zou zijn bij hypertensieve patiënten gerandomiseerd naar amlodipine (een calciumantagonist), lisinopril (een angiotensine-converting enzyme (ACE)-remmer), of doxazosine (een alfa-adrenerge blokker) in vergelijking met die gerandomiseerd naar chloortalidon (een thiazide-achtig diureticum). Secundaire eindpunten waren totale cardiovasculaire mortaliteit, ernstige morbiditeit, mortaliteit door alle oorzaken en gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven.

De primaire hypothese van de cholesterolverlagende studie was dat de mortaliteit door alle oorzaken lager zou zijn in de subgroep van hypertensieve patiënten met LDL-cholesterolwaarden tussen 120 en 189 mg/dl (tussen 100 en 159 mg/dl voor degenen met een bekende coronaire hartziekte ) die werden gerandomiseerd om pravastatine (een HMG-CoA-reductaseremmer) plus het National Cholesterol Education Program Stap I cholesterolverlagend dieet te krijgen dan degenen die gerandomiseerd waren om de gebruikelijke zorg plus dieet te krijgen. Secundaire eindpunten waren de gecombineerde incidentie van niet-fataal myocardinfarct en overlijden door coronaire hartziekte, ernstige niet-cardiovasculaire hartziekte morbiditeit en mortaliteit, en gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven.

Werving voor de haalbaarheidsfase begon in februari 1994. De klinische fase van de haalbaarheidsstudie eindigde in september 1994. De werving voor de grootschalige proef begon in oktober 1994 en eindigde in januari 1998. De gemiddelde follow-up was 4,9 jaar. Er waren meer dan 600 klinieken in 47 staten, Puerto Rico, de Maagdeneilanden en Canada.