Antihypertensiv og lipidsenkende behandling for å forhindre hjerteinfarkt (ALLHAT)

BAKGRUNN:

Anslagsvis 58 millioner mennesker i USA har forhøyet blodtrykk (systolisk blodtrykk (SBP) på 140 mmHg eller høyere og/eller diastolisk blodtrykk (DBP) på 90 mmHg eller høyere ved førstegangsundersøkelse) eller tar antihypertensive medisiner. Kanskje en halv til to tredjedeler av disse har vedvarende hypertensjon.

Til tross for den kjente etiologiske sammenhengen mellom hypertensjon og koronar hjertesykdom, har storskala randomiserte kliniske studier med mild til moderat hypertensjon ikke klart å påvise entydig at antihypertensiv medikamentbehandling, hovedsakelig basert på tiazidlignende diuretika, reduserer forekomsten av dødsfall av koronar hjertesykdom eller ikke-dødelig hjerteinfarkt. De samlede resultatene fra ni slike studier, som hovedsakelig bruker tiazidlignende diuretika og involverer over 43 000 forsøkspersoner, antyder en fordel på 9 prosent, med 95 prosent konfidensgrenser i samsvar med en fordel på 19 prosent eller 1 prosent negativt utfall. Denne observerte behandlingseffekten sammenlignes med en maksimal predikert effekt på koronar hjertesykdom på omtrent 23 prosent for en ekvivalent blodtrykksforskjell, som utledet fra epidemiologiske data. Derimot er den observerte gunstige effekten på hjerneslag i disse studiene, 36 prosent, nesten nøyaktig den som ville bli forutsagt fra epidemiologiske data. En nyere oversikt over 14 forsøk med deltakere med alle nivåer av hypertensjon anslo en noe større fordel på 14 prosent. Selv om dette kan være et overestimat av fordelene, inkluderer ikke disse oversiktene de sterkt positive resultatene av Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP), der diuretikabasert behandling reduserte slagforekomsten med 36 prosent og alvorlige koronar hjertesykdom. med 27 prosent.

På begynnelsen av 1980-tallet ble to nye klasser av antihypertensiva, kalsiumantagonistene og ACE-hemmere, utviklet og lisensiert for bruk i kronisk antihypertensiv terapi. Disse midlene koster mer enn eldre midler som diuretika og betablokkere, og bevis var begrenset som kunne rettferdiggjøre bruken til tross for økte kostnader. Den felles nasjonale komité for påvisning, evaluering og behandling av høyt blodtrykk fra 1988 anbefalte betablokkere, kalsiumantagonister, ACE-hemmere og diuretika som like akseptabel førstelinjebehandling. Alle fire klasser av legemidler har vist seg å kontrollere diastolisk blodtrykk som enkeltmidler hos 50 prosent eller mer av pasienter med mild hypertensjon.

Av disse legemiddelklassene er det kun betablokkere som har blitt sammenlignet direkte med diuretika i store, langsiktige kliniske studier med hypertensjon. Tre slike studier fullført i Europa i 1985-1986 viste omtrentlig ekvivalens av effekter på sykelighet og dødelighet i diuretika- og betablokkerbaserte regimer. Samlet analyse av disse forsøkene gir en 6 prosent lavere dødelighet av koronar hjertesykdom fra betablokkere. Disse dataene står i motsetning til den nylige Medisinske Forskningsrådets (MRC) Trial in the Elderly, der pasienter behandlet med et tiaziddiuretikum hadde signifikant lavere forekomst av koronar hjertesykdom sammenlignet med betablokkerbehandling eller placebo, begge med omtrent 45 prosent.

Sirkulerende nivåer av kolesterol, spesifikt kolesterol assosiert med lavdensitet lipoprotein (LDL) fraksjon, har blitt etablert som en viktig etiologisk faktor i koronar hjertesykdom i observasjonsepidemiologiske studier, i metabolske, patologiske og genetiske studier på mennesker og utvalgte dyremodeller , og i randomiserte kliniske studier. De kliniske studiene som har vist en reduksjon i forekomsten av koronar hjertesykdom fra senking av LDL-kolesterolnivåer, er primært utført hos middelaldrende menn med hyperkolesterolemi eller etablert koronar hjertesykdom. Eksperimentelle bevis for effekten av kolesterolsenkende hos eldre menn er begrenset til analyse av små undergrupper av kliniske studier og mangler for kvinner i alle aldre. Mangelen på data fra kliniske utprøvinger førte til at National Cholesterol Education Programs ekspertpanel for påvisning, evaluering og behandling av høyt kolesterol i blodet hos voksne i deres retningslinjer fra 1987 åpnet for betydelig legens vurdering angående eldre.

DESIGN NARRATIV:

Pasienter ble rekruttert gjennom kontorbasert praksis og hypertensjonsklinikker som ble refundert av Clinical Trials Center på pasientbasis. Seks hundre pasienter ble lagt inn i avantgarde- eller gjennomførbarhetsfasen, og totalt 42 448 ble deltatt i fullskalaforsøket. Den primære hypotesen i den antihypertensive studien var at den kombinerte forekomsten av dødelig koronar hjertesykdom og ikke-fatalt hjerteinfarkt ville være lavere hos hypertensive pasienter randomisert til amlodipin (en kalsiumantagonist), lisinopril (en angiotensin-konverterende enzym (ACE)-hemmer), eller doxazosin (en alfa-adrenerg blokker) sammenlignet med de som er randomisert til klortalidon (et tiazidlignende vanndrivende middel). Sekundære endepunkter var total kardiovaskulær dødelighet, alvorlig sykelighet, dødelighet av alle årsaker og helserelatert livskvalitet.

Den primære hypotesen for den kolesterolsenkende studien var at dødeligheten av alle årsaker ville være lavere i undergruppen av hypertensive pasienter med LDL-kolesterolnivåer mellom 120 og 189 mg/dl (mellom 100 og 159 mg/dl for de med kjent koronar hjertesykdom ) som ble randomisert til å motta pravastatin (en HMG CoA-reduktasehemmer) pluss National Cholesterol Education Program Step I kolesterolsenkende diett enn de som ble randomisert til å motta vanlig omsorg pluss diett. Sekundære endepunkter var den kombinerte forekomsten av ikke-dødelig hjerteinfarkt og død av koronar hjertesykdom, alvorlig ikke-kardiovaskulær hjertesykdom sykelighet og dødelighet, og helserelatert livskvalitet.

Rekrutteringen til gjennomførbarhetsfasen begynte i februar 1994. Den kliniske fasen av mulighetsstudien ble avsluttet i september 1994. Rekrutteringen til fullskalaforsøket begynte i oktober 1994 og ble avsluttet i januar 1998. Gjennomsnittlig oppfølging var 4,9 år. Det var over 600 klinikker i 47 stater, Puerto Rico, Jomfruøyene og Canada.