Antihypertensive und lipidsenkende Behandlung zur Vorbeugung von Herzinfarkten (ALLHAT)

HINTERGRUND:

Schätzungsweise 58 Millionen Menschen in den Vereinigten Staaten haben einen erhöhten Blutdruck (systolischer Blutdruck (SBP) von 140 mmHg oder höher und/oder diastolischer Blutdruck (DBP) von 90 mmHg oder höher bei der Erstuntersuchung) oder nehmen blutdrucksenkende Medikamente ein. Etwa die Hälfte bis zwei Drittel davon leiden an anhaltendem Bluthochdruck.

Trotz des bekannten ätiologischen Zusammenhangs zwischen Bluthochdruck und koronarer Herzkrankheit konnten groß angelegte randomisierte klinische Studien bei leichter bis mittelschwerer Hypertonie nicht schlüssig zeigen, dass eine antihypertensive medikamentöse Behandlung, die größtenteils auf Thiazid-ähnlichen Diuretika basiert, das Auftreten von Todesfällen durch koronare Herzkrankheit verringert oder nicht tödlicher Myokardinfarkt. Die gepoolten Ergebnisse von neun solcher Studien, in denen hauptsächlich Thiazid-ähnliche Diuretika verwendet wurden und an denen über 43.000 Probanden teilnahmen, deuten auf einen Nutzen von 9 Prozent hin, wobei 95-Prozent-Konfidenzgrenzen mit einem Nutzen von 19 Prozent oder einem negativen Ergebnis von 1 Prozent übereinstimmen. Dieser beobachtete Behandlungseffekt steht im Vergleich zu einer maximal vorhergesagten Wirkung auf die koronare Herzkrankheit von ungefähr 23 Prozent für einen äquivalenten Blutdruckunterschied, wie aus epidemiologischen Daten abgeleitet. Im Gegensatz dazu entspricht die in diesen Studien beobachtete vorteilhafte Wirkung auf den Schlaganfall mit 36 ​​Prozent fast genau der, die anhand epidemiologischer Daten vorhergesagt werden würde. Eine neuere Übersicht über 14 Studien mit Teilnehmern aller Bluthochdruckstufen schätzte einen etwas größeren Nutzen von 14 Prozent. Auch wenn dies eine Überschätzung des Nutzens sein mag, beinhalten diese Übersichten nicht die stark positiven Ergebnisse des Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP), bei dem eine Diuretika-basierte Behandlung die Schlaganfallinzidenz um 36 Prozent und schwere koronare Herzkrankheiten reduzierte um 27 Prozent.

In den frühen 1980er Jahren wurden zwei neue Klassen von Antihypertensiva, die Calciumantagonisten und ACE-Hemmer, entwickelt und zur Verwendung in der chronischen Antihypertensiva-Therapie zugelassen. Diese Mittel kosten mehr als ältere Mittel wie Diuretika und Betablocker, und es gab nur begrenzte Beweise, die ihre Verwendung trotz der höheren Kosten rechtfertigen könnten. Das Joint National Committee on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure von 1988 empfahl Betablocker, Kalziumantagonisten, ACE-Hemmer und Diuretika als gleichermaßen akzeptable Erstlinientherapie. Es wurde festgestellt, dass alle vier Medikamentenklassen den diastolischen Blutdruck als Einzelmittel bei 50 Prozent oder mehr der Patienten mit leichter Hypertonie kontrollieren.

Von diesen Arzneimittelklassen wurden nur Betablocker in groß angelegten klinischen Langzeitstudien bei Bluthochdruck direkt mit Diuretika verglichen. Drei solcher Studien, die 1985-1986 in Europa durchgeführt wurden, zeigten eine ungefähre Äquivalenz der Wirkungen auf Morbidität und Mortalität bei Diuretika- und Betablocker-basierten Regimen. Die gepoolte Analyse dieser Studien ergibt eine um 6 Prozent niedrigere Sterblichkeit bei koronarer Herzkrankheit durch Betablocker. Diese Daten stehen im Gegensatz zu der jüngsten Studie des Medical Research Council (MRC) bei älteren Menschen, in der Patienten, die mit einem Thiazid-Diuretikum behandelt wurden, signifikant niedrigere Raten von koronarer Herzkrankheit aufwiesen im Vergleich zu Betablockern oder Placebo, jeweils um etwa 45 Prozent.

Zirkulierende Cholesterinspiegel, insbesondere Cholesterin, das mit der Lipoproteinfraktion niedriger Dichte (LDL) assoziiert ist, wurden in beobachtenden epidemiologischen Studien, in metabolischen, pathologischen und genetischen Studien bei Menschen und ausgewählten Tiermodellen als ein wichtiger ätiologischer Faktor bei koronarer Herzkrankheit festgestellt und in randomisierten klinischen Studien. Die klinischen Studien, die eine Verringerung des Auftretens von koronarer Herzkrankheit durch die Senkung des LDL-Cholesterinspiegels gezeigt haben, wurden hauptsächlich bei Männern mittleren Alters mit Hypercholesterinämie oder bestehender koronarer Herzkrankheit durchgeführt. Experimentelle Beweise für die Wirksamkeit der Cholesterinsenkung bei älteren Männern beschränken sich auf die Analyse kleiner Untergruppen klinischer Studien und fehlen für Frauen jeden Alters. Der Mangel an Daten aus klinischen Studien veranlasste das Expertengremium des National Cholesterol Education Program zur Erkennung, Bewertung und Behandlung von hohem Blutcholesterinspiegel bei Erwachsenen in seinen Richtlinien von 1987 dazu, ein erhebliches ärztliches Urteilsvermögen in Bezug auf ältere Menschen zuzulassen.

DESIGN-NARRATIVE:

Die Patienten wurden über niedergelassene Praxen und Bluthochdruckkliniken rekrutiert, die vom Clinical Trials Center pro Patient erstattet wurden. 600 Patienten wurden in die Avantgarde- oder Durchführbarkeitsphase aufgenommen, und insgesamt 42.448 wurden in die umfassende Studie aufgenommen. Die primäre Hypothese der Antihypertensiva-Studie war, dass die kombinierte Inzidenz von tödlicher koronarer Herzkrankheit und nicht-tödlichem Myokardinfarkt bei hypertensiven Patienten, die randomisiert Amlodipin (einem Calciumantagonisten), Lisinopril (einem Angiotensin-Converting-Enzyme (ACE)-Hemmer) oder Doxazosin (ein alpha-adrenerger Blocker) im Vergleich zu denen, die zu Chlorthalidon (einem Thiazid-ähnlichen Diuretikum) randomisiert wurden. Sekundäre Endpunkte waren die kardiovaskuläre Gesamtmortalität, schwere Morbidität, Gesamtmortalität und gesundheitsbezogene Lebensqualität.

Die primäre Hypothese der cholesterinsenkenden Studie war, dass die Sterblichkeit aus allen Gründen bei der Untergruppe der Bluthochdruckpatienten mit LDL-Cholesterinspiegeln zwischen 120 und 189 mg/dl (zwischen 100 und 159 mg/dl bei Patienten mit bekannter koronarer Herzkrankheit) geringer wäre ), die randomisiert Pravastatin (ein HMG-CoA-Reduktase-Hemmer) plus die cholesterinsenkende Diät des National Cholesterol Education Program Step I erhielten, als diejenigen, die randomisiert die übliche Behandlung plus Diät erhielten. Sekundäre Endpunkte waren die kombinierte Inzidenz von nicht tödlichem Myokardinfarkt und Tod durch koronare Herzkrankheit, Morbidität und Mortalität durch schwere nicht-kardiovaskuläre Herzkrankheiten und gesundheitsbezogene Lebensqualität.

Die Rekrutierung für die Machbarkeitsphase begann im Februar 1994. Die klinische Phase der Machbarkeitsstudie endete im September 1994. Die Rekrutierung für die umfassende Studie begann im Oktober 1994 und endete im Januar 1998. Die mittlere Nachbeobachtungszeit betrug 4,9 Jahre. Es gab über 600 Kliniken in 47 Bundesstaaten, Puerto Rico, den Jungferninseln und Kanada.