Антигипертензивное и гиполипидемическое лечение для предотвращения сердечного приступа (ALLHAT)

ФОН:

По оценкам, 58 миллионов человек в Соединенных Штатах имеют повышенное артериальное давление (систолическое артериальное давление (САД) 140 мм рт.ст. или выше и/или диастолическое артериальное давление (ДАД) 90 мм рт.ст. или выше при первичном обследовании) или принимают антигипертензивные препараты. Возможно, от половины до двух третей из них страдают артериальной гипертензией.

Несмотря на известную этиологическую связь артериальной гипертензии с ишемической болезнью сердца, крупномасштабные рандомизированные клинические исследования при артериальной гипертензии легкой и умеренной степени не смогли убедительно продемонстрировать, что антигипертензивная медикаментозная терапия, в основном основанная на тиазидоподобных диуретиках, снижает частоту смерти или смерти от ишемической болезни сердца. несмертельный инфаркт миокарда. Объединенные результаты девяти таких испытаний, в которых использовались в основном тиазидоподобные диуретики и в которых участвовало более 43 000 субъектов, предполагают 9-процентную пользу с 95-процентным доверительным интервалом, согласующимся с 19-процентной пользой или 1-процентным неблагоприятным исходом. Этот наблюдаемый лечебный эффект сравним с максимальным прогнозируемым эффектом на ишемическую болезнь сердца примерно на 23 процента для эквивалентной разницы артериального давления, полученной на основе эпидемиологических данных. Напротив, наблюдаемый положительный эффект на инсульт в этих исследованиях, 36 процентов, почти точно соответствует тому, который можно было бы предсказать на основе эпидемиологических данных. В более позднем обзоре 14 исследований с участием участников со всеми уровнями гипертензии было установлено несколько большее преимущество в 14 процентов. Хотя это может быть завышенной оценкой пользы, эти обзоры не включают сильно положительные результаты программы систолической гипертензии у пожилых людей (SHEP), в которой лечение на основе диуретиков снижало частоту инсультов на 36 процентов и основные события ишемической болезни сердца. на 27 процентов.

В начале 1980-х годов были разработаны и лицензированы для использования в хронической антигипертензивной терапии два новых класса антигипертензивных средств, антагонисты кальция и ингибиторы АПФ. Эти агенты стоят дороже, чем более старые препараты, такие как диуретики и бета-блокаторы, и было мало доказательств, которые могли бы оправдать их использование, несмотря на возросшую стоимость. В 1988 г. Объединенный национальный комитет по выявлению, оценке и лечению высокого кровяного давления рекомендовал бета-блокаторы, антагонисты кальция, ингибиторы АПФ и диуретики в качестве одинаково приемлемой терапии первой линии. Было обнаружено, что все четыре класса препаратов контролируют диастолическое артериальное давление в качестве монотерапии у 50 и более процентов пациентов с легкой гипертонией.

Из этих классов препаратов только бета-блокаторы сравнивали непосредственно с диуретиками в крупномасштабных долгосрочных клинических испытаниях при артериальной гипертензии. Три таких исследования, проведенных в Европе в 1985-1986 гг., показали приблизительную эквивалентность влияния на заболеваемость и смертность режимов на основе диуретиков и бета-блокаторов. Объединенный анализ этих исследований показал, что смертность от ишемической болезни сердца при приеме бета-блокаторов снижается на 6 процентов. Эти данные противоречат недавнему исследованию Совета медицинских исследований (MRC) у пожилых людей, в котором у пациентов, получавших тиазидный диуретик, была значительно более низкая частота ишемической болезни сердца по сравнению с лечением бета-блокаторами или плацебо, примерно на 45 процентов.

Уровни циркулирующего холестерина, особенно холестерина, связанного с фракцией липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), были установлены как основной этиологический фактор ишемической болезни сердца в обсервационных эпидемиологических исследованиях, в метаболических, патологических и генетических исследованиях у людей и отдельных моделей животных. и в рандомизированных клинических исследованиях. Клинические испытания, которые продемонстрировали снижение заболеваемости ишемической болезнью сердца за счет снижения уровня холестерина ЛПНП, были проведены в основном у мужчин среднего возраста с гиперхолестеринемией или установленной ишемической болезнью сердца. Экспериментальные доказательства эффективности снижения холестерина у пожилых мужчин ограничены анализом небольших подгрупп клинических испытаний и отсутствуют для женщин любого возраста. Нехватка данных клинических испытаний привела к тому, что Группа экспертов Национальной образовательной программы по холестерину по обнаружению, оценке и лечению высокого уровня холестерина в крови у взрослых в своих Руководящих принципах 1987 г. позволила врачам выносить серьезные суждения в отношении пожилых людей.

ОПИСАНИЕ ДИЗАЙНА:

Пациентов набирали через офисы и клиники гипертонии, расходы на которые возмещались Центром клинических испытаний в расчете на одного пациента. Шестьсот пациентов были включены в предварительную фазу или фазу осуществимости, а в полномасштабное исследование было включено в общей сложности 42 448 человек. Основная гипотеза антигипертензивного исследования заключалась в том, что комбинированная частота фатальной ишемической болезни сердца и несмертельного инфаркта миокарда будет ниже у пациентов с гипертонической болезнью, рандомизированно получавших амлодипин (антагонист кальция), лизиноприл (ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (АПФ)) или доксазозин (альфа-адреноблокатор) по сравнению с теми, кто рандомизированно принимал хлорталидон (тиазидоподобный диуретик). Вторичными конечными точками были общая смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, серьезная заболеваемость, смертность от всех причин и качество жизни, связанное со здоровьем.

Основная гипотеза исследования снижения уровня холестерина заключалась в том, что смертность от всех причин будет ниже в подгруппе пациентов с гипертонической болезнью с уровнем холестерина ЛПНП от 120 до 189 мг/дл (от 100 до 159 мг/дл для пациентов с установленной ишемической болезнью сердца). ), которые были рандомизированы для получения правастатина (ингибитор HMG-КоА-редуктазы) плюс диета для снижения уровня холестерина в рамках Национальной образовательной программы по холестерину, чем те, кто был рандомизирован для получения обычного ухода плюс диета. Вторичными конечными точками были комбинированная частота несмертельного инфаркта миокарда и смерти от ишемической болезни сердца, заболеваемость и смертность от серьезных несердечно-сосудистых заболеваний сердца и качество жизни, связанное со здоровьем.

Набор на этапе технико-экономического обоснования начался в феврале 1994 года. Клиническая фаза технико-экономического обоснования завершилась в сентябре 1994 года. Набор для полномасштабного испытания начался в октябре 1994 года и закончился в январе 1998 года. Средний срок наблюдения составил 4,9 года. Было более 600 клиник в 47 штатах, Пуэрто-Рико, Виргинских островах и Канаде.