Jednodávkový azithromycin v léčbě cholery dospělých

Pro tuto studii bude zapotřebí celkem 182 hodnotitelných pacientů (těch, kteří mají pozitivní kultivaci stolice na V. cholerae O1 nebo V. cholerae O139 a zůstávají ve studii po celých 5 dní).

Pacienti, kteří splňují vstupní vstupní kritéria, budou přijati na studijní oddělení ICDDR,B, zváženi (hmotnost dehydratace), posouzeni na stav hydratace a rehydratováni pomocí intravenózního roztoku polyelektrolytu („roztok Dhaka“ obsahující 133 mmol/l sodíku, 13 mmol/l draslíku, 98 mmol/l chloridů a 48 mmol/l bikarbonátu) během 3 hodin v souladu s doporučeními WHO [53] a znovu zváženo (rehydratační hmotnost). Jako primární údržba bude použit roztok orální rehydratační soli na bázi rýže (ORS) (sodík 90 mmol/l, draslík 20 mmol/l, chlorid 80 mmol/l, hydrogenuhličitan 30 mmol/l a rýžový prášek 50 gramů na litr). tekutina, jakmile je dokončena počáteční rehydratace, ale intravenózní roztok polyelektrolytu bude použit jako udržovací tekutina pro pacienty s nadměrným zvracením (obvykle > 4 epizody za hodinu) nebo s rychlými ztrátami stolice (obvykle > 10 ml/kg.hod). nebo ti, kteří nejsou schopni vypít dostatek roztoku ORS pro udržení své hydratace. Po úvodní rehydrataci bude pacientům umožněno pít čistou vodu ad libitum. Veškerý příjem a výdej tekutin během rehydratace (a v průběhu studie) bude zaznamenáván. Pacientům bude odebrán vzorek stolice pro mikroskopické vyšetření v tmavém poli k dokumentaci přítomnosti V. cholerae.

Po rehydrataci bude měřen výdej stolice po dobu 4 hodin v udržovací fázi, která se nazývá „observační období“, a osobám s výdejem stolice ³ 20 ml/kg během tohoto období a těm, kteří mají také V. cholerae prokázali ve stolici vyšetření v tmavém poli budou považováni za způsobilé pro zařazení do studie, pokud poskytnou dobrovolný informovaný souhlas. Toto období pozorování pomůže stanovit, že pacienti zařazení do studie mají středně těžké až těžké onemocnění, takže lze vyhodnotit potenciální dopad terapie (protože jakákoliv terapie se pravděpodobně jeví jako účinná u mírného onemocnění).

Při závěrečném zápisu do studie bude provedena úplnější anamnéza a fyzikální vyšetření a všechny nálezy budou zaznamenány do předem navržených formulářů pro sběr dat.

Pacienti zařazení do studie budou náhodně rozděleni tak, aby dostali buď jednu 1 gramovou perorální dávku azithromycinu nebo jednu perorální dávku 1 gramu ciprofloxacinu. Pacientům zařazeným do studie bude přiděleno po sobě jdoucí číslo studie, které bude předem náhodně přiděleno jednomu ze dvou léčebných režimů, a tato randomizace bude provedena pomocí počítačem generovaného seznamu náhodných čísel s pevnou délkou bloku 4. Studované léky budou být podáván po ukončení čtyřhodinového období pozorování a nejméně 2 hodiny po posledním příjmu potravy. Čas podání studovaného léku bude považován za začátek ("0" hodina) studie. U pacientů, kteří zvrací do 10 minut po požití studovaného léčiva, bude dávka studovaného léčiva opakována. Za tímto účelem budou všechna studovaná léčiva dostupná ve dvou vyhotoveních. Takové události budou zaznamenány a data těchto pacientů budou pečlivě vyhodnocena. Studované léky budou připraveny ve stejné formě, aby bylo možné zaslepit léčbu. Randomizaci provede společnost Pfizer, USA, která také poskytne kódované studijní léky.

Pacienti budou hospitalizováni po celých 5 dní, které se počítají od doby podání studovaného léku (každé po sobě jdoucí, 24 období tvořící den). U každého pacienta ve studii budou provedena následující klinická a laboratorní hodnocení:

• Tělesná hmotnost: Při počátečním vstupu do studie, po počáteční rehydrataci, v "0" hodině studie (která se bude shodovat s podáním studovaného léčiva) a ve 24hodinových intervalech počínaje okamžikem podání studovaného léčiva.
• Anamnéza a fyzikální vyšetření: Při přijetí, po úvodní rehydrataci, v „0“ hodině studie a alespoň jednou denně během hospitalizace. To bude zahrnovat také hodnocení potenciálních nežádoucích účinků.
• Vitální funkce: Orální teplota, puls a frekvence dýchání a krevní tlak budou zaznamenávány při přijetí (dehydratovaní), po rehydrataci, na konci 4hodinového období pozorování ("0" hodina studie) a každých 6 hodin. po podání studovaného léku.
• Měření objemu stolice: Bude provedeno pro období rehydratace, čtyřhodinové období pozorování a pro každé 6hodinové období po podání studovaného léku.
• Charakterizace stolice: Jednotlivá stolice bude kategorizována buď jako vodnatá, měkká nebo formovaná; nejhorší charakter stolice každého 6hodinového studijního období bude použit pro kategorizaci tohoto časového období.
• Kultivace stolice pro V. cholerae O1, O139 a non-Ol; a Shigella a Salmonella: Bude provedeno při přijetí, druhý den studia a při kontrole.
• Kultivace rektálního výtěru pro V. cholerae O1 a O139: Bude provedena při přijetí a každý studijní den.
• Hematologické studie: Sérové ​​elektrolyty, kreatinin a sérum Sp. gr. a hematokrit bude stanoven před a po rehydrataci a 24 hodin po podání studovaného léku (pro tyto testy bude potřeba pokaždé 3,0 ml krve, tj. celkem 9,0 ml krve). Kompletní krevní obraz a počet krevních destiček budou provedeny těsně před podáním studovaného léku, lze to však provést i následně, pouze pokud je to klinicky indikováno.
• Farmakokinetické studie: U prvních 40 pacientů zařazených do studie bude odebrána venózní krev pro stanovení sérové ​​koncentrace studovaných léčiv v některém z následujících časových intervalů od podání studovaného léčiva – 3, 12, 24 nebo 48 hodin . Zavede se zavedený katétr s dvoucestným uzavíracím kohoutem, aby se zabránilo opakované venepunkci, která bude odstraněna 3 hodiny po podání studovaného léku; všechny následné odběry krve budou prováděny jednotlivými venepunkcemi. To bude vyžadovat pouze 1,0 ml žilní krve a sérum bude odděleno a skladováno při -70 °C až do testování. Pro stanovení koncentrace studovaných léčiv ve stolici se získají alikvoty stolice (asi 5,0 ml každý) ze stolice odebrané během každých 6 hodin během prvních dvou dnů studie a stejně jako sérum se uloží a analyzuje.
• Zvládání selhání léčby: Pokud se usoudí, že studijní léčba klinicky selhala, pacienti budou léčeni po dobu 3 dnů jinou látkou než azithromycinem nebo ciprofloxacinem, na kterou bude izolát V. cholerae citlivý. U těchto pacientů nebude kód léčby porušen. Pacienti s mikrobiologickým selháním budou léčeni vhodným lékem podle antimikrobiální citlivosti takových izolátů.