Azytromycyna w pojedynczej dawce w leczeniu cholery u dorosłych

Do tego badania potrzebnych będzie łącznie 182 pacjentów nadających się do oceny (tych z dodatnim posiewem kału na obecność V. cholerae O1 lub V. cholerae O139 i pozostających w badaniu przez pełne 5 dni).

Pacjenci, którzy spełnią wstępne kryteria włączenia, zostaną przyjęci na oddział badawczy ICDDR,B, zważeni (waga odwodnienia), ocenie stanu nawodnienia i nawodnieni za pomocą dożylnego roztworu polielektrolitu („roztwór Dhaka” zawierający 133 mmol/l sodu, 13 mmol/l potasu, 98 mmol/l chlorku i 48 mmol/l wodorowęglanu) w ciągu 3 godzin zgodnie z wytycznymi WHO [53] i ponownie zważony (waga po nawodnieniu). Doustne sole nawadniające (ORS) na bazie ryżu (sód 90 mmol/l, potas 20 mmol/l, chlorek 80 mmol/l, wodorowęglan 30 mmol/l i proszek ryżowy 50 gramów na litr) będą stosowane jako podstawowa pielęgnacja płyn po zakończeniu wstępnego nawodnienia, jednak dożylny roztwór polielektrolitu będzie stosowany jako płyn podtrzymujący u pacjentów z nadmiernymi wymiotami (zwykle > 4 epizody na godzinę) lub z szybką utratą stolca (zwykle >10 ml/kg.godz.), lub tych, którzy nie są w stanie wypić wystarczającej ilości roztworu ORS do utrzymania nawodnienia. Pacjenci będą mogli pić czystą wodę ad libitum po wstępnym nawodnieniu. Wszystkie przyjmowane i wydalane płyny podczas ponownego nawodnienia (i podczas całego badania) będą rejestrowane. Od pacjentów zostanie pobrana próbka kału do badania mikroskopowego ciemnego pola w celu udokumentowania obecności V. cholerae.

Po nawodnieniu, wydalanie stolca będzie mierzone przez 4-godzinny okres w fazie podtrzymującej, zwanej „Okresem obserwacji”, oraz u osób z wydalaniem stolca ≥ 20 ml/kg w tym okresie oraz u pacjentów z V. cholerae wykazane w badaniu kału w ciemnym polu zostaną uznane za kwalifikujące się do włączenia do badania, jeśli wyrażą dobrowolną świadomą zgodę. Ten okres obserwacji pomoże ustalić, czy pacjenci włączeni do badania mają umiarkowaną lub ciężką chorobę, tak aby można było ocenić potencjalny wpływ terapii (ponieważ każda terapia może okazać się skuteczna w łagodnej chorobie).

Po ostatecznym włączeniu do badania zostanie przeprowadzony pełniejszy wywiad i badanie fizykalne, a wszystkie wyniki zostaną zapisane na wcześniej zaprojektowanych formularzach gromadzenia danych.

Pacjenci włączeni do badania zostaną losowo przydzieleni do otrzymywania pojedynczej dawki doustnej 1 grama azytromycyny lub pojedynczej dawki doustnej 1 grama cyprofloksacyny. Pacjentom włączonym do badania zostanie przypisany kolejny numer badania, który został wcześniej losowo przypisany do jednego z dwóch schematów leczenia, a ta randomizacja zostanie przeprowadzona przy użyciu wygenerowanej komputerowo listy liczb losowych o stałej długości bloków wynoszącej 4. Badane leki będą podawać po zakończeniu czterogodzinnego okresu obserwacji i co najmniej 2 godziny po ostatnim spożyciu pokarmu. Czas podania badanego leku będzie uważany za początek (godzina „0”) badania. W przypadku pacjentów, którzy wymiotują w ciągu 10 minut od przyjęcia badanego leku, dawka badanego leku zostanie powtórzona. W tym celu wszystkie badane leki będą dostępne w dwóch egzemplarzach. Takie zdarzenia będą rejestrowane, a dane tych pacjentów będą dokładnie oceniane. Badane leki zostaną przygotowane w identycznej postaci, aby umożliwić zaślepienie leczenia. Randomizacja zostanie przeprowadzona przez firmę Pfizer, USA, która dostarczy również zakodowane badane leki.

Pacjenci będą hospitalizowani przez 5 pełnych dni, licząc od czasu podania badanego leku (każdy kolejny, 24-okres stanowiący dzień). Dla każdego pacjenta biorącego udział w badaniu zostaną przeprowadzone następujące oceny kliniczne i laboratoryjne:

• Masa ciała: przy początkowym wejściu do badania, po wstępnym nawodnieniu, w godzinie „0” badania (co zbiegnie się z podaniem badanego leku) oraz w odstępach 24-godzinnych, począwszy od czasu podania badanego leku.
• Wywiad i badanie przedmiotowe: Przy przyjęciu, po wstępnym nawodnieniu, w godzinie „0” badania i co najmniej raz dziennie podczas hospitalizacji. Obejmuje to również ocenę potencjalnych zdarzeń niepożądanych.
• Parametry życiowe: Temperatura w jamie ustnej, tętno i częstość oddechów oraz ciśnienie krwi będą rejestrowane przy przyjęciu (odwodnienie), po nawodnieniu, na koniec 4-godzinnego okresu obserwacji (godzina „0” badania) i co 6 godzin po podaniu badanego leku.
• Pomiar objętości stolca: będzie wykonywany w okresie nawodnienia, czterogodzinnym okresie obserwacji iw każdym 6-godzinnym okresie po podaniu badanego leku.
• Charakterystyka stolca: Pojedynczy stolec zostanie sklasyfikowany jako wodnisty, miękki lub uformowany; najgorszy charakter stolca z każdego 6-godzinnego okresu badania zostanie wykorzystany do kategoryzacji tego okresu.
• Posiew kału w kierunku V. cholerae O1, O139 i non-Ol; oraz Shigella i Salmonella: Zostaną wykonane przy przyjęciu, w drugim dniu badania i podczas wizyty kontrolnej.
• Posiew wymazu z odbytnicy w kierunku V. cholerae O1 i O139: Zostanie wykonany przy przyjęciu i każdego dnia badania.
• Badania hematologiczne: Elektrolity w surowicy, kreatynina i surowica Sp. gr., a hematokryt zostanie określony przed i po nawodnieniu oraz 24 godziny po podaniu badanego leku (każdorazowo do tych badań będzie potrzebne 3,0 ml krwi, czyli łącznie 9,0 ml krwi). Pełna morfologia krwi i liczba płytek krwi zostaną wykonane tuż przed podaniem badanego leku, jednak można to również zrobić później, tylko jeśli istnieją wskazania kliniczne.
• Badania farmakokinetyczne: Od pierwszych 40 pacjentów włączonych do badania zostanie pobrana krew żylna w celu oznaczenia stężenia badanych leków w surowicy w jednym z następujących przedziałów czasowych od podania badanego leku – 3, 12, 24 lub 48 godzin . Założony na stałe cewnik z dwukierunkowym zaworem odcinającym zostanie wprowadzony w celu uniknięcia powtórnego nakłucia żyły, który zostanie zdjęty 3 godziny po podaniu badanego leku; wszystkie kolejne próbki krwi będą wykonywane przez indywidualne nakłucia żyły. Będzie to wymagało tylko 1,0 ml krwi żylnej, a surowica zostanie oddzielona i przechowywana w temperaturze -70°C do czasu wykonania testu. W celu określenia stężenia badanych leków w kale, próbki stolca (każda po około 5,0 ml) zostaną uzyskane z kału zebranego w ciągu każdego 6-godzinnego okresu podczas pierwszych dwóch dni badania i podobnie jak surowica będą przechowywane i analizowane.
• Postępowanie w przypadku niepowodzenia leczenia: Jeśli uzna się, że badane leczenie nie powiodło się klinicznie, pacjenci będą leczeni przez 3 dni środkiem innym niż azytromycyna lub cyprofloksacyna, na który okaże się wrażliwy izolat V. cholerae. Kod leczenia nie zostanie złamany dla tych pacjentów. Pacjenci z niepowodzeniem mikrobiologicznym będą leczeni odpowiednim lekiem określonym na podstawie wrażliwości takich izolatów na środki przeciwdrobnoustrojowe.