Azitromicina monodose nel trattamento del colera adulto

Per questo studio sarà richiesto un totale di 182 pazienti valutabili (quelli con una coltura fecale positiva per V. cholerae O1 o V. cholerae O139 e che rimarranno nello studio per 5 giorni interi).

I pazienti che soddisfano i criteri di ingresso iniziali saranno ammessi nel reparto dello studio dell'ICDDR,B, pesati (peso di disidratazione), valutati per lo stato di idratazione e reidratati utilizzando una soluzione polielettrolitica endovenosa ("Dhaka Solution" contenente 133 mmol/l di sodio, 13 mmol/l di potassio, 98 mmol/l di cloruro e 48 mmol/l di bicarbonato) in un periodo di 3 ore in conformità con le linee guida dell'OMS [53], e ripesato (peso di reidratazione). La soluzione di sali per la reidratazione orale (ORS) a base di riso (sodio 90 mmol/l, potassio 20 mmol/l, cloruro 80 mmol/l, bicarbonato 30 mmol/l e polvere di riso 50 grammi per litro) verrà utilizzata come mantenimento primario fluido una volta completata la reidratazione iniziale, tuttavia, la soluzione di polielettrolita per via endovenosa verrà utilizzata come fluido di mantenimento per i pazienti con vomito eccessivo (di solito > 4 episodi all'ora) o con perdite di feci rapide (di solito > 10 ml/kg.ora), o coloro che non sono in grado di bere abbastanza soluzione ORS per mantenere la loro idratazione. I pazienti potranno bere acqua naturale ad libitum dopo la reidratazione iniziale. Verranno registrati tutti i fluidi assunti e prodotti durante la reidratazione (e durante lo studio). Un campione di feci verrà raccolto dai pazienti per l'esame microscopico in campo oscuro per documentare la presenza di V. cholerae.

Dopo la reidratazione, verrà misurata la produzione di feci per un periodo di 4 ore nella fase di mantenimento, che sarà chiamato "Periodo di osservazione", e quelli con una produzione di feci di ³ 20 ml/kg durante questo periodo e quelli che hanno anche V. cholerae dimostrati nell'esame in campo scuro delle feci saranno considerati idonei per l'arruolamento nello studio se forniscono il consenso informato volontario. Questo periodo di osservazione aiuterà a stabilire che i pazienti arruolati nello studio hanno una malattia da moderata a grave, in modo da poter valutare il potenziale impatto della terapia (poiché è probabile che qualsiasi terapia appaia efficace nella malattia lieve).

Al momento dell'arruolamento finale nello studio, verranno eseguiti un'anamnesi e un esame fisico più completi e tutti i risultati verranno registrati su moduli di raccolta dati predefiniti.

I pazienti inseriti nello studio verranno assegnati in modo casuale a ricevere una singola dose orale di 1 grammo di azitromicina o una singola dose orale di 1 grammo di ciprofloxacina. Ai pazienti inseriti nello studio verrà assegnato un numero di studio consecutivo che sarà stato precedentemente assegnato in modo casuale a uno dei due regimi di trattamento e questa randomizzazione verrà effettuata utilizzando un elenco di numeri casuali generato dal computer con una lunghezza di blocco fissa di 4. I farmaci in studio verranno essere somministrato dopo il completamento del periodo di osservazione di quattro ore e almeno 2 ore dopo l'ultima assunzione di cibo. Il momento della somministrazione del farmaco in studio sarà considerato come l'inizio (l'ora "0") dello studio. Per i pazienti che vomitano entro 10 minuti dall'ingestione del farmaco in studio, la dose del farmaco in studio verrà ripetuta. A tal fine, tutti i farmaci oggetto dello studio saranno disponibili in duplicato. Tali eventi saranno registrati e i dati di questi pazienti saranno attentamente valutati. I farmaci in studio saranno preparati in forma identica per consentire l'accecamento del trattamento. La randomizzazione sarà effettuata da Pfizer, USA, che fornirà anche farmaci in studio codificati.

I pazienti saranno ricoverati in ospedale per 5 giorni completi da contare dal momento della somministrazione del farmaco in studio (ciascuno consecutivo, 24 periodi che costituiscono un giorno). Le seguenti valutazioni cliniche e di laboratorio saranno effettuate per ciascuno dei pazienti dello studio:

• Peso corporeo: all'ingresso iniziale nello studio, dopo la reidratazione iniziale, all'ora "0" dello studio (che coinciderà con la somministrazione del farmaco in studio) e a intervalli di 24 ore a partire dal momento della somministrazione del farmaco in studio.
• Anamnesi ed esame fisico: al momento del ricovero, dopo la reidratazione iniziale, all'ora "0" dello studio e almeno una volta al giorno durante il ricovero. Ciò includerà anche la valutazione di potenziali eventi avversi.
• Segni vitali: la temperatura orale, la frequenza cardiaca e respiratoria e la pressione sanguigna saranno registrate al momento del ricovero (disidratato), dopo la reidratazione, alla fine del periodo di osservazione di 4 ore ("0" ora dello studio) e ogni 6 ore dopo la somministrazione del farmaco in studio.
• Misurazione del volume delle feci: verrà eseguita per il periodo di reidratazione, il periodo di osservazione di quattro ore e per ogni periodo di 6 ore dopo la somministrazione del farmaco oggetto dello studio.
• Caratterizzazione delle feci: le singole feci saranno classificate come acquose o molli o formate; il peggior carattere delle feci di ogni periodo di studio di 6 ore verrà utilizzato per classificare quel periodo di tempo.
• Coltura delle feci per V. cholerae O1, O139 e non-Ol; e Shigella e Salmonella: sarà fatto al momento del ricovero, il secondo giorno di studio e al follow-up.
• Coltura del tampone rettale per V. cholerae O1 e O139: verrà eseguita al momento del ricovero e in ogni giorno di studio.
• Studi ematologici: elettroliti sierici, creatinina e sp. gr., e l'ematocrito sarà determinato prima e dopo la reidratazione e 24 ore dopo la somministrazione del farmaco in studio (per questi test saranno necessari 3,0 ml di sangue ogni volta, ovvero un totale di 9,0 ml di sangue). L'emocromo completo e la conta piastrinica verranno eseguiti appena prima della somministrazione del farmaco in studio, tuttavia, ciò può essere eseguito anche successivamente solo se clinicamente indicato.
• Studi di farmacocinetica: per i primi 40 pazienti arruolati nello studio, verrà prelevato sangue venoso per la determinazione della concentrazione sierica dei farmaci in studio a uno dei seguenti intervalli di tempo dalla somministrazione del farmaco in studio: 3, 12, 24 o 48 ore . Verrà introdotto un catetere a permanenza con rubinetto a due vie per evitare ripetute punture venose che verranno tolte 3 ore dopo la somministrazione del farmaco in studio; tutti i successivi prelievi di sangue saranno effettuati mediante punture venose individuali. Ciò richiederà solo 1,0 ml di sangue venoso e il siero sarà separato e conservato a -70EC fino al dosaggio. Per la determinazione della concentrazione fecale dei farmaci in studio, aliquote di feci (circa 5,0 ml ciascuna) saranno ottenute da feci raccolte in ogni periodo di 6 ore durante i primi due giorni dello studio e, come il siero, saranno conservate e analizzate.
• Gestione dei fallimenti terapeutici: se si ritiene che il trattamento in studio abbia fallito clinicamente, i pazienti saranno trattati per 3 giorni con un agente diverso dall'azitromicina o dalla ciprofloxacina a cui l'isolato di V. cholerae risulterà sensibile. Il codice di trattamento non verrà violato per questi pazienti. I pazienti con insufficienza microbiologica saranno trattati con un farmaco idoneo determinato dalla suscettibilità antimicrobica di tali isolati.