Enkelvoudige dosis azithromycine bij de behandeling van cholera bij volwassenen

Voor dit onderzoek zijn in totaal 182 evalueerbare patiënten nodig (degenen met een positieve stoelgangcultuur voor V. cholerae O1 of V. cholerae O139 die de volledige 5 dagen in het onderzoek blijven).

Patiënten die aan de initiële toelatingscriteria voldoen, worden opgenomen op de onderzoeksafdeling van de ICDDR,B, gewogen (dehydratiegewicht), beoordeeld op hydratatiestatus en gerehydrateerd met behulp van een intraveneuze polyelektrolytoplossing ("Dhaka-oplossing" met 133 mmol/l natrium, 13 mmol/l kalium, 98 mmol/l chloride en 48 mmol/l bicarbonaat) gedurende een periode van 3 uur in overeenstemming met de WHO-richtlijnen [53], en opnieuw gewogen (Rehydration Weight). Op rijst gebaseerde orale rehydratatiezouten (ORS)-oplossing (natrium 90 mmol/l, kalium 20 mmol/l, chloride 80 mmol/l, bicarbonaat 30 mmol/l en rijstpoeder 50 gram per liter) wordt gebruikt als primaire onderhoudsbehandeling. vloeistof zodra de eerste rehydratatie is bereikt, maar een intraveneuze polyelektrolytoplossing zal worden gebruikt als onderhoudsvloeistof voor patiënten met overmatig braken (meestal > 4 afleveringen per uur) of met snel verlies van ontlasting (meestal > 10 ml/kg.uur), of degenen die niet genoeg ORS-oplossing kunnen drinken om hun hydratatie op peil te houden. Patiënten mogen ad libitum gewoon water drinken na de eerste rehydratatie. Alle vloeistofinname en -output tijdens rehydratie (en tijdens het onderzoek) wordt geregistreerd. Er zal een ontlastingsmonster van de patiënten worden verzameld voor donkerveldmicroscopisch onderzoek om de aanwezigheid van V. cholerae te documenteren.

Na rehydratatie wordt de ontlasting gemeten gedurende een periode van 4 uur in de onderhoudsfase, de "observatieperiode" genoemd, en degenen met een ontlasting van ³ 20 ml/kg gedurende deze periode en degenen die ook V. cholerae hebben aangetoond in hun ontlasting donkerveldonderzoek, komen in aanmerking voor deelname aan het onderzoek als ze vrijwillige geïnformeerde toestemming geven. Deze observatieperiode zal helpen vaststellen dat patiënten die deelnemen aan het onderzoek een matige tot ernstige ziekte hebben, zodat de potentiële impact van de therapie kan worden geëvalueerd (aangezien elke therapie waarschijnlijk effectief lijkt bij milde ziekte).

Bij definitieve inschrijving voor het onderzoek zal een completere anamnese en lichamelijk onderzoek worden uitgevoerd, en alle bevindingen zullen worden vastgelegd op vooraf ontworpen gegevensverzamelingsformulieren.

Patiënten die deelnemen aan het onderzoek zullen willekeurig worden toegewezen aan een enkele orale dosis van 1 gram azithromycine of een enkele orale dosis van 1 gram ciprofloxacine. Patiënten die aan de studie deelnemen, krijgen een opeenvolgend studienummer toegewezen dat eerder willekeurig is toegewezen aan een van de twee behandelingsregimes, en deze randomisatie zal worden gedaan met behulp van een door de computer gegenereerde lijst met willekeurige nummers met een vaste bloklengte van 4. Studiegeneesmiddelen zullen worden toegediend na voltooiing van de observatieperiode van vier uur en ten minste 2 uur na de laatste voedselinname. Het tijdstip van toediening van het onderzoeksgeneesmiddel wordt beschouwd als het begin (het "0"-uur) van het onderzoek. Voor patiënten die binnen 10 minuten na inname van het onderzoeksgeneesmiddel braken, zal de dosis van het onderzoeksgeneesmiddel worden herhaald. Voor dit doel zullen alle studiegeneesmiddelen in tweevoud beschikbaar zijn. Dergelijke gebeurtenissen zullen worden geregistreerd en de gegevens van deze patiënten zullen zorgvuldig worden geëvalueerd. De onderzoeksgeneesmiddelen zullen in identieke vorm worden bereid om blindering van de behandeling mogelijk te maken. Randomisatie zal worden gedaan door Pfizer, VS, die ook gecodeerde onderzoeksgeneesmiddelen zal verstrekken.

Patiënten zullen gedurende 5 volledige dagen in het ziekenhuis worden opgenomen, te rekenen vanaf het moment van toediening van het onderzoeksgeneesmiddel (elke opeenvolgende periode van 24 vormt een dag). De volgende klinische en laboratoriumevaluaties zullen worden uitgevoerd voor elk van de onderzoekspatiënten:

• Lichaamsgewicht: Bij de eerste deelname aan het onderzoek, na initiële rehydratatie, op "0" uur van het onderzoek (wat samenvalt met de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel), en met tussenpozen van 24 uur vanaf het moment van toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Anamnese en lichamelijk onderzoek: Bij opname, na initiële rehydratatie, op "0" uur van de studie, en minstens eenmaal per dag tijdens ziekenhuisopname. Dit omvat ook de evaluatie van mogelijke bijwerkingen.
• Vitale functies: orale temperatuur, hartslag en ademhalingsfrequentie en bloeddruk worden geregistreerd bij opname (uitgedroogd), na rehydratie, aan het einde van de observatieperiode van 4 uur ("0" uur van het onderzoek) en elke 6 uur na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Meting van het ontlastingsvolume: wordt uitgevoerd voor de rehydratatieperiode, de observatieperiode van vier uur en voor elke periode van 6 uur na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Karakterisering van ontlasting: Individuele ontlasting wordt gecategoriseerd als waterig of zacht of gevormd; het karakter van de slechtste ontlasting van elke studieperiode van 6 uur zal worden gebruikt om die tijdsperiode te categoriseren.
• Ontlastingskweek voor V. cholerae O1, O139 en niet-Ol; en Shigella en Salmonella: Wordt gedaan bij opname, op studiedag twee en bij nacontrole.
• Rectaal uitstrijkje voor V. cholerae O1 en O139: Wordt gedaan bij opname en op elke studiedag.
• Hematologische onderzoeken: serumelektrolyten, creatinine en serum Sp. gr., en hematocriet zullen worden bepaald voor en na rehydratatie en 24 uur na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel (3,0 ml bloed is elke keer nodig voor deze tests, d.w.z. in totaal 9,0 ml bloed). Het volledige bloedbeeld en het aantal bloedplaatjes zullen vlak voor toediening van het onderzoeksgeneesmiddel worden uitgevoerd, maar dit kan ook later worden gedaan, alleen als dit klinisch geïndiceerd is.
• Farmacokinetische studies: Voor de eerste 40 patiënten die deelnemen aan de studie, zal veneus bloed worden verkregen voor bepaling van de serumconcentratie van de onderzoeksgeneesmiddelen op elk van de volgende tijdsintervallen vanaf toediening van de onderzoeksgeneesmiddel-3, 12, 24 of 48 uur . Een verblijfskatheter met tweewegstopkraan zal worden ingebracht om herhaalde venapunctie te voorkomen, die 3 uur na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel zal worden verwijderd; alle daaropvolgende bloedafnames zullen worden gedaan door middel van individuele venapuncties. Hiervoor is slechts 1,0 ml veneus bloed nodig en het serum wordt gescheiden en bewaard bij -70°C totdat het wordt getest. Om de ontlastingsconcentratie van de onderzoeksgeneesmiddelen te bepalen, worden fracties van de ontlasting (elk ongeveer 5,0 ml) verkregen uit de ontlasting die tijdens de eerste twee dagen van de studie gedurende elke 6 uur is verzameld en, net als serum, worden opgeslagen en geanalyseerd.
• Omgaan met mislukte behandelingen: Als wordt geoordeeld dat de onderzoeksbehandeling klinisch niet heeft gewerkt, zullen patiënten gedurende 3 dagen worden behandeld met een ander middel dan azithromycine of ciprofloxacine waarvoor het isolaat van V. cholerae gevoelig zal blijken te zijn. Voor deze patiënten wordt de behandelcode niet verbroken. Patiënten met microbiologisch falen zullen worden behandeld met een geschikt geneesmiddel, bepaald aan de hand van de antimicrobiële gevoeligheid van dergelijke isolaten.