Azithromycine à dose unique dans le traitement du choléra chez l'adulte

Un total de 182 patients évaluables (ceux avec une culture de selles positive pour V. cholerae O1 ou V. cholerae O139 et qui restent dans l'étude pendant 5 jours complets) seront nécessaires pour cette étude.

Les patients qui répondent aux critères d'entrée initiaux seront admis dans le service d'étude de l'ICDDR, B, pesés (poids de déshydratation), évalués pour l'état d'hydratation et réhydratés à l'aide d'une solution intraveineuse de polyélectrolyte (« solution de Dhaka » contenant 133 mmol/l de sodium, 13 mmol/l de potassium, 98 mmol/l de chlorure et 48 mmol/l de bicarbonate) sur une période de 3 heures conformément aux recommandations de l'OMS [53], et repesés (poids de réhydratation). Une solution de sels de réhydratation orale (SRO) à base de riz (sodium 90 mmol/l, potassium 20 mmol/l, chlorure 80 mmol/l, bicarbonate 30 mmol/l et poudre de riz 50 grammes par litre) sera utilisée comme entretien primaire liquide une fois la réhydratation initiale accomplie, cependant, une solution de polyélectrolyte intraveineuse sera utilisée comme liquide d'entretien pour les patients présentant des vomissements excessifs (généralement > 4 épisodes par heure) ou des pertes rapides de selles (généralement > 10 ml/kg.heure), ou ceux qui sont incapables de boire suffisamment de solution de SRO pour maintenir leur hydratation. Les patients seront autorisés à boire de l'eau ordinaire à volonté après la réhydratation initiale. Tous les apports et sorties de liquide pendant la réhydratation (et tout au long de l'étude) seront enregistrés. Un échantillon de selles sera prélevé sur les patients pour un examen microscopique à fond noir afin de documenter la présence de V. cholerae.

Après la réhydratation, la production de selles sera mesurée pendant une période de 4 heures dans la phase d'entretien, appelée "période d'observation", et ceux dont la production de selles est de ³ 20 ml/kg pendant cette période et ceux qui ont également V. cholerae démontré dans leur examen sur fond noir des selles seront considérés comme éligibles pour l'inscription à l'étude s'ils fournissent un consentement éclairé volontaire. Cette période d'observation aidera à établir que les patients inscrits à l'étude ont une maladie modérée à sévère, de sorte que l'impact potentiel du traitement puisse être évalué (car tout traitement est susceptible d'apparaître efficace dans une maladie bénigne).

Lors de l'inscription finale à l'étude, un historique et un examen physique plus complets seront effectués, et tous les résultats seront enregistrés sur des formulaires de collecte de données préconçus.

Les patients inscrits à l'étude seront répartis au hasard pour recevoir soit une dose orale unique de 1 gramme d'azithromycine, soit une dose orale unique de 1 gramme de ciprofloxacine. Les patients inscrits à l'étude se verront attribuer un numéro d'étude consécutif qui aura été préalablement attribué au hasard à l'un des deux schémas thérapeutiques, et cette randomisation sera effectuée à l'aide d'une liste de numéros aléatoires générée par ordinateur avec une longueur de bloc fixe de 4. Les médicaments à l'étude seront être administré après la fin de la période d'observation de quatre heures et au moins 2 heures après la dernière prise de nourriture. L'heure d'administration du médicament à l'étude sera considérée comme le début (l'heure "0") de l'étude. Pour les patients qui vomissent dans les 10 minutes suivant l'ingestion du médicament à l'étude, la dose du médicament à l'étude sera répétée. À cette fin, tous les médicaments à l'étude seront disponibles en double. Ces événements seront enregistrés et les données de ces patients seront soigneusement évaluées. Les médicaments à l'étude seront préparés sous une forme identique pour permettre la mise en aveugle du traitement. La randomisation sera effectuée par Pfizer, États-Unis, qui fournira également des médicaments d'étude codés.

Les patients seront hospitalisés pendant 5 jours complets à compter du moment de l'administration du médicament à l'étude (chaque période consécutive de 24 constituant une journée). Les évaluations cliniques et de laboratoire suivantes seront effectuées pour chacun des patients de l'étude :

• Poids corporel : lors de l'entrée initiale dans l'étude, après la réhydratation initiale, à "0" heure de l'étude (qui coïncidera avec l'administration du médicament à l'étude) et à des intervalles de 24 heures à partir du moment de l'administration du médicament à l'étude.
• Antécédents et examen physique : à l'admission, après réhydratation initiale, à "0" heure de l'étude, et au moins une fois par jour pendant l'hospitalisation. Cela comprendra également une évaluation des événements indésirables potentiels.
• Signes vitaux : la température buccale, le pouls et la fréquence respiratoire, ainsi que la tension artérielle seront enregistrés à l'admission (déshydraté), après réhydratation, à la fin de la période d'observation de 4 heures (l'heure "0" de l'étude) et toutes les 6 heures après l'administration du médicament à l'étude.
• Mesure du volume des selles : sera effectuée pour la période de réhydratation, la période d'observation de quatre heures et pour chaque période de 6 heures après l'administration du médicament à l'étude.
• Caractérisation des selles : les selles individuelles seront classées comme étant soit aqueuses, soit molles, soit formées ; le pire caractère des selles de chaque période d'étude de 6 heures sera utilisé pour catégoriser cette période.
• Culture de selles pour V. cholerae O1, O139 et non-Ol ; et Shigella et Salmonella : Seront effectués à l'admission, le deuxième jour de l'étude et lors du suivi.
• Culture sur écouvillon rectal pour V. cholerae O1 et O139 : Sera effectuée à l'admission et chaque jour d'étude.
• Études hématologiques : électrolytes sériques, créatinine et Sp. sériques. gr., et l'hématocrite seront déterminés avant et après réhydratation, et 24 heures après l'administration du médicament à l'étude (3,0 ml de sang seront nécessaires pour ces tests à chaque fois, soit un total de 9,0 ml de sang). Une numération globulaire complète et une numération plaquettaire seront effectuées juste avant l'administration du médicament à l'étude, cependant, cela peut également être fait par la suite uniquement si cela est cliniquement indiqué.
• Études pharmacocinétiques : pour les 40 premiers patients inscrits à l'étude, du sang veineux sera prélevé pour déterminer la concentration sérique des médicaments à l'étude à l'un des intervalles de temps suivants à compter de l'administration du médicament à l'étude : 3, 12, 24 ou 48 heures. . Un cathéter à demeure avec robinet d'arrêt à deux voies sera introduit pour éviter les ponctions veineuses répétées qui seront retirées 3 heures après l'administration du médicament à l'étude ; tous les prélèvements sanguins ultérieurs seront effectués par ponctions veineuses individuelles. Cela ne nécessitera que 1,0 ml de sang veineux, et le sérum sera séparé et stocké à -70°C jusqu'au dosage. Pour la détermination de la concentration dans les selles des médicaments à l'étude, des aliquotes de selles (environ 5,0 ml chacune) seront obtenues à partir de selles prélevées sur chaque période de 6 heures au cours des deux premiers jours de l'étude, et comme le sérum, seront stockées et analysées.
• Traitement des échecs de traitement : si le traitement à l'étude est jugé cliniquement défaillant, les patients seront traités pendant 3 jours avec un agent autre que l'azithromycine ou la ciprofloxacine auquel l'isolat de V. cholerae sera sensible. Le code de traitement ne sera pas brisé pour ces patients. Les patients présentant un échec microbiologique seront traités avec un médicament approprié tel que déterminé par la sensibilité antimicrobienne de ces isolats.