Enkeltdosis Azithromycin til behandling af voksenkolera

I alt 182 evaluerbare patienter (dem med en positiv afføringskultur for V. cholerae O1 eller V. cholerae O139 og forbliver i undersøgelsen i hele 5 dage) vil være nødvendige for denne undersøgelse.

Patienter, der opfylder de indledende adgangskriterier, vil blive indlagt på undersøgelsesafdelingen på ICDDR,B, vejet (Dehydreringsvægt), vurderet for hydreringsstatus og rehydreret med en intravenøs polyelektrolytopløsning ("Dhaka-opløsning" indeholdende 133 mmol/l natrium, 13 mmol/l kalium, 98 mmol/l chlorid og 48 mmol/l bicarbonat) over en 3-timers periode i overensstemmelse med WHOs retningslinjer [53], og genvejet (Rehydration Weight). Risbaseret oral rehydreringssalte (ORS) opløsning (natrium 90 mmol/l, kalium 20 mmol/l, chlorid 80 mmol/l, bicarbonat 30 mmol/l og rispulver 50 gram pr. liter) vil blive brugt som den primære vedligeholdelse væske, når den indledende rehydrering er opnået, men intravenøs polyelektrolytopløsning vil blive brugt som vedligeholdelsesvæske til patienter med kraftig opkastning (normalt > 4 episoder i timen) eller med hurtige tab af afføring (normalt >10 ml/kg.time), eller dem, der ikke er i stand til at drikke nok ORS-opløsning til at opretholde deres hydrering. Patienter vil få lov til at drikke almindeligt vand ad libitum efter den indledende rehydrering. Alt væskeindtag og -output under rehydrering (og gennem hele undersøgelsen) vil blive registreret. En afføringsprøve vil blive indsamlet fra patienterne til mørkefeltsmikroskopisk undersøgelse for at dokumentere tilstedeværelsen af ​​V. cholerae.

Efter rehydrering vil afføringsproduktionen blive målt i en 4-timers periode i vedligeholdelsesfasen, kaldet "Observationsperioden", og dem med en afføringsydelse på ³ 20 ml/kg i denne periode og dem, der også har V. cholerae påvist i deres afføringsmørkefeltsundersøgelse vil blive betragtet som kvalificerede til optagelse i undersøgelsen, hvis de giver frivilligt informeret samtykke. Denne observationsperiode vil hjælpe med at fastslå, at patienter, der er inkluderet i undersøgelsen, har moderat til svær sygdom, så den potentielle virkning af terapi kan evalueres (da enhver terapi sandsynligvis vil virke effektiv ved mild sygdom).

Ved den endelige tilmelding til undersøgelsen vil der blive udført en mere komplet historie og fysisk undersøgelse, og alle resultater vil blive registreret på foruddesignede dataindsamlingsformularer.

Patienter, der indgår i undersøgelsen, vil blive tilfældigt tildelt til at modtage enten en enkelt 1 gram oral dosis azithromycin eller en enkelt 1 gram oral dosis ciprofloxacin. Patienter, der indgår i undersøgelsen, vil blive tildelt et fortløbende undersøgelsesnummer, som tidligere vil være blevet tilfældigt tildelt et af de to behandlingsregimer, og denne randomisering vil blive udført ved hjælp af en computergenereret liste med tilfældige tal med en fast bloklængde på 4. Studielægemidler vil administreres efter afslutning af den fire timer lange observationsperiode og mindst 2 timer efter sidste fødeindtagelse. Tidspunktet for administration af undersøgelseslægemidlet vil blive betragtet som begyndelsen ("0"-timen) af undersøgelsen. For patienter, der kaster op inden for 10 minutter efter indtagelse af undersøgelseslægemidlet, vil dosis af undersøgelseslægemidlet blive gentaget. Til dette formål vil alle undersøgelseslægemidler være tilgængelige i to eksemplarer. Sådanne hændelser vil blive registreret, og data fra disse patienter vil blive nøje evalueret. Undersøgelseslægemidlerne vil blive fremstillet i identisk form for at gøre det muligt at blænde behandlingen. Randomisering vil blive udført af Pfizer, USA, som også vil levere kodede studiemedicin.

Patienter vil blive indlagt i 5 hele dage, der tælles fra tidspunktet for administration af undersøgelseslægemidlet (hver på hinanden følgende 24-perioder, der udgør en dag). Følgende kliniske og laboratoriemæssige evalueringer vil blive udført for hver af undersøgelsespatienterne:

• Legemsvægt: Ved første indtræden i undersøgelsen, efter indledende rehydrering, ved "0" time af undersøgelsen (hvilket vil falde sammen med administration af undersøgelseslægemidlet), og med 24 timers intervaller begyndende fra tidspunktet for administration af undersøgelseslægemidlet.
• Anamnese og fysisk undersøgelse: Ved indlæggelse, efter indledende rehydrering, ved "0" time af undersøgelsen og mindst én gang dagligt under indlæggelse. Dette vil også omfatte evaluering for potentielle uønskede hændelser.
• Vitale tegn: Oral temperatur, puls og åndedrætsfrekvenser og blodtryk vil blive registreret ved indlæggelse (dehydreret), efter rehydrering, i slutningen af ​​den 4-timers observationsperiode ("0" time af undersøgelsen) og hver 6. time efter administration af undersøgelseslægemidlet.
• Måling af afføringsvolumen: Vil blive udført for rehydreringsperioden, den fire timers observationsperiode og for hver 6-timers periode efter administration af undersøgelseslægemidlet.
• Karakterisering af afføring: Individuel afføring vil blive kategoriseret som enten vandig eller blød eller dannet; den værste afføringskarakter af hver 6 timers undersøgelsesperiode vil blive brugt til at kategorisere denne periode.
• Afføringskultur for V. cholerae O1, O139 og ikke-Ol; og Shigella og Salmonella: Vil ske ved indlæggelse, på studiedag to og ved opfølgning.
• Rektal podningsdyrkning for V. cholerae O1 og O139: Udføres ved indlæggelse og på hver studiedag.
• Hæmatologiske undersøgelser: Serumelektrolytter, kreatinin og serum Sp. gr., og hæmatokrit vil blive bestemt før og efter rehydrering og 24 timer efter administration af undersøgelseslægemidlet (3,0 ml blod vil være påkrævet til disse tests hver gang, dvs. i alt 9,0 ml blod). Fuldstændig blodtælling og blodpladetælling vil blive foretaget lige før administration af undersøgelseslægemidlet, men dette kan også udføres efterfølgende, hvis det er klinisk indiceret.
• Farmakokinetiske undersøgelser: For de første 40 patienter, der er inkluderet i undersøgelsen, vil der blive udtaget venøst ​​blod til bestemmelse af serumkoncentrationen af ​​undersøgelseslægemidlerne med et af følgende tidsintervaller fra administration af undersøgelseslægemidlet - 3, 12, 24 eller 48 timer . Et indlagt kateter med tovejs stophane vil blive indført for at undgå gentagen venepunktur, som vil blive taget af 3 timer efter administration af undersøgelseslægemidlet; alle efterfølgende blodprøver vil blive foretaget ved individuelle venepunkturer. Dette kræver kun 1,0 ml venøst ​​blod, og serum vil blive adskilt og opbevaret ved -70 EC indtil det analyseres. Til bestemmelse af afføringskoncentration af undersøgelseslægemidlerne vil alikvoter af afføring (ca. 5,0 ml hver) blive opnået fra afføring indsamlet over hver 6 timers periode i løbet af de første to dage af undersøgelsen, og ligesom serum vil blive opbevaret og analyseret.
• Håndtering af behandlingssvigt: Hvis undersøgelsesbehandlingen vurderes at have fejlet klinisk, vil patienterne blive behandlet i 3 dage med et andet middel end azithromycin eller ciprofloxacin, som isolatet af V. cholerae vil vise sig at være modtageligt for. Behandlingskoden vil ikke blive brudt for disse patienter. Patienter med mikrobiologisk svigt vil blive behandlet med et egnet lægemiddel som bestemt af sådanne isolaters antimikrobielle modtagelighed.