Однократная доза азитромицина при лечении холеры у взрослых
Рандомизированное двойное слепое контролируемое клиническое исследование по сравнению эффективности однократной дозы азитромицина и однократной дозы ципрофлоксацина при лечении взрослых с клинически тяжелой холерой, вызванной V. Cholerae O1 или O139
Холера остается важной причиной диарейных заболеваний и смерти в Азии, Африке и Латинской Америке. Антимикробная терапия является важным дополнением к инфузионной терапии при лечении пациентов с холерой и должна назначаться всем пациентам с клинически умеренным или тяжелым заболеванием, поскольку она может сократить продолжительность диареи и объем стула наполовину. Текущая терапия холеры ограничена растущей распространенностью полирезистентных штаммов Vibrio cholerae O1 или O139. Тетрациклин и доксициклин были препаратами выбора для лечения холеры, но полирезистентные штаммы теперь присутствуют во всех районах, где холера является эндемичной или эпидемической. Таким образом, существует необходимость в поиске альтернативных препаратов, эффективных при лечении этого заболевания.
Азитромицин, более новый макролидный агент, активен in vitro против V. cholerae, достигает высоких концентраций в просвете кишечника, имеет длительный период полувыведения и лучше переносится, чем эритромицин и более старые макролиды. В этом исследовании мы сравним эффективность однократного перорального приема 1,0 г азитромицина и ципрофлоксацина у пациентов мужского пола в возрасте 18–60 лет с холерой, вызванной V. cholerae O1 или O139. Пациенты с типичным «рисовым водянистым» стулом холеры, признаками сильного обезвоживания и характерными холерными вибрионами при микроскопии стула в темном поле. Пациенты с сопутствующими заболеваниями, которые могут исказить оценку эффективности или безопасности, не будут иметь права на участие. Только те пациенты, у которых V. cholerae O1 или O139 были выделены из их стула перед терапией и/или культурой ректального мазка и которые остаются в больнице в течение всего периода исследования, будут иметь право на оценку эффективности. От каждого пациента будет получено письменное информированное согласие на включение в исследование.
Пациенты будут госпитализированы на полные 5 дней, и им будет предложено вернуться для последующей оценки через 7 дней после выписки. После первоначальной регидратации пациенты будут наблюдаться в течение 4 часов, и только те, у кого в течение этого периода будет ³ 20 мл/кг водянистого стула, будут включены в исследование. Лечение будет случайным и ослепленным для исследовательского персонала и пациентов. Клинический успех терапии будет определяться как исчезновение водянистого стула в течение 48 часов после введения исследуемого препарата, а бактериологический успех будет определяться как невозможность выделения V. cholerae O1 или O139 из культур фекальных/ректальных мазков пациентов через 48 часов. терапии, т.е. на 3-й день и во все последующие дни исследования. Пациентов, у которых терапия клинически неэффективна, будут лечить в течение 3 дней эффективным альтернативным препаратом без открытия кода исследования. В каждой группе потребуется 91 пациент, поддающийся оценке, чтобы показать с мощностью 80 % и ошибкой типа I 5 %, что две схемы лечения эквивалентны (т. е. 95 % доверительный интервал для разницы в эффективности между двумя группами равен не более 10%).
Если однократная доза азитромицина окажется эффективной, это станет важным вариантом лечения инфекций, вызванных V. cholerae, особенно тех, которые вызваны мультирезистентными штаммами.
Обзор исследования
Подробное описание
Всего для этого исследования потребуется 182 поддающихся оценке пациента (с положительным посевом стула на V. cholerae O1 или V. cholerae O139 и оставшихся в исследовании в течение полных 5 дней).
Пациенты, отвечающие первоначальным критериям включения, будут госпитализированы в исследовательское отделение ICDDR, B, взвешены (вес при обезвоживании), оценены на статус гидратации и регидратированы с использованием внутривенного полиэлектролитного раствора («Dhaka Solution», содержащего 133 ммоль/л натрия, 13 ммоль/л калия, 98 ммоль/л хлорида и 48 ммоль/л бикарбоната) в течение 3-часового периода в соответствии с рекомендациями ВОЗ [53] и повторного взвешивания (регидратационная масса). Раствор солей для пероральной регидратации (ОРС) на основе риса (натрий 90 ммоль/л, калий 20 ммоль/л, хлорид 80 ммоль/л, бикарбонат 30 ммоль/л и рисовая мука 50 грамм на литр) будет использоваться в качестве первичной поддерживающей терапии. жидкость после завершения начальной регидратации, однако раствор полиэлектролита для внутривенного введения будет использоваться в качестве поддерживающей жидкости у пациентов с обильной рвотой (обычно > 4 эпизодов в час) или с быстрой дефекацией (обычно > 10 мл/кг·час), или те, кто не может пить достаточное количество раствора ОРС для поддержания водного баланса. Пациентам будет разрешено пить простую воду вволю после начальной регидратации. Все потребление и выделение жидкости во время регидратации (и на протяжении всего исследования) будут регистрироваться. Образец стула будет взят у пациентов для микроскопического исследования в темном поле, чтобы подтвердить наличие V. cholerae.
После регидратации количество стула будет измеряться в течение 4-часового периода поддерживающей фазы, который будет называться «Период наблюдения», и у тех, у кого выделение стула составляет ³ 20 мл/кг в течение этого периода, а также у тех, у кого также есть V. cholerae. продемонстрированные в исследовании их стула в темном поле, будут считаться подходящими для включения в исследование, если они предоставят добровольное информированное согласие. Этот период наблюдения поможет установить, что пациенты, включенные в исследование, имеют заболевание средней и тяжелой степени, чтобы можно было оценить потенциальное влияние терапии (поскольку любая терапия может оказаться эффективной при легкой форме заболевания).
При окончательном включении в исследование будет проведен более полный анамнез и медицинский осмотр, а все результаты будут записаны в заранее разработанных формах для сбора данных.
Пациенты, включенные в исследование, будут случайным образом распределены для получения либо однократной пероральной дозы 1 г азитромицина, либо однократной пероральной дозы 1 г ципрофлоксацина. Пациентам, включенным в исследование, будет присвоен последовательный номер исследования, который ранее был случайным образом назначен одной из двух схем лечения, и эта рандомизация будет осуществляться с использованием списка случайных чисел, сгенерированного компьютером, с фиксированной длиной блока 4. Исследуемые препараты будут следует вводить после завершения четырехчасового периода наблюдения и не менее чем через 2 часа после последнего приема пищи. Время введения исследуемого препарата будет считаться началом («0» часа) исследования. Для пациентов, у которых рвота в течение 10 минут после приема исследуемого препарата, доза исследуемого препарата будет повторена. Для этого все исследуемые препараты будут доступны в двух экземплярах. Такие события будут регистрироваться, а данные этих пациентов будут тщательно оцениваться. Исследуемые препараты будут приготовлены в идентичной форме, чтобы обеспечить слепое лечение. Рандомизацию проведет компания Pfizer, США, которая также предоставит закодированные исследуемые препараты.
Пациенты будут госпитализированы на 5 полных дней, считая с момента введения исследуемого препарата (каждый последующий период, составляющий 24 дня). Следующие клинические и лабораторные оценки будут проводиться для каждого из исследуемых пациентов:
- Масса тела: при первоначальном включении в исследование, после первоначальной регидратации, в «0» часов исследования (что совпадает с введением исследуемого препарата) и с 24-часовыми интервалами, начиная с момента введения исследуемого препарата.
- Анамнез и физикальное обследование: при поступлении, после начальной регидратации, в «0» час исследования и не реже одного раза в день во время госпитализации. Это также будет включать оценку потенциальных нежелательных явлений.
- Жизненно важные показатели: температура полости рта, частота пульса и дыхания, а также артериальное давление будут регистрироваться при поступлении (в обезвоженном состоянии), после регидратации, в конце 4-часового периода наблюдения («0» час исследования) и каждые 6 часов. после введения исследуемого препарата.
- Измерение объема стула: будет проводиться для периода регидратации, четырехчасового периода наблюдения и для каждого 6-часового периода после введения исследуемого лекарственного средства.
- Характеристика стула: Индивидуальный стул будет классифицироваться как водянистый, мягкий или сформированный; худший характер стула каждого 6-часового периода исследования будет использоваться для классификации этого периода времени.
- Посев кала на V. cholerae O1, O139 и не-Ol; и Shigella и Salmonella: будет проводиться при поступлении, на второй день исследования и при последующем наблюдении.
- Посев ректального мазка на V. cholerae O1 и O139: проводится при поступлении и в каждый день исследования.
- Гематологические исследования: электролиты сыворотки, креатинин и Sp. гр., а гематокрит будет определяться до и после регидратации, а также через 24 ч после введения исследуемого препарата (для этих анализов каждый раз потребуется 3,0 мл крови, т.е. всего 9,0 мл крови). Общий анализ крови и подсчет тромбоцитов будут проводиться непосредственно перед введением исследуемого препарата, однако это также может быть сделано впоследствии только при наличии клинических показаний.
- Фармакокинетические исследования: у первых 40 пациентов, включенных в исследование, будет получена венозная кровь для определения концентрации исследуемых препаратов в сыворотке через любой из следующих интервалов времени после введения исследуемого препарата: 3, 12, 24 или 48 часов. . Во избежание повторных венепункций будет введен постоянный катетер с двухходовым запорным краном, который будет удален через 3 часа после введения исследуемого препарата; все последующие заборы крови будут проводиться путем индивидуальных венепункций. Для этого потребуется всего 1,0 мл венозной крови, а сыворотку отделяют и хранят при температуре -70°C до анализа. Для определения концентрации исследуемых препаратов в стуле аликвоты стула (около 5,0 мл каждая) будут получены из стула, собранного в течение каждого 6-часового периода в течение первых двух дней исследования, и, как и сыворотка, будут сохранены и проанализированы.
- Действия в случае неэффективности лечения: Если клиническая эффективность исследуемого лечения будет признана неэффективной, пациенты будут получать лечение в течение 3 дней с помощью агента, отличного от азитромицина или ципрофлоксацина, к которым будет обнаружен чувствительный изолят V. cholerae. Код лечения не будет взломан для этих пациентов. Пациентов с микробиологической недостаточностью будут лечить подходящим лекарственным средством, определяемым чувствительностью таких изолятов к противомикробным препаратам.
Тип исследования
Регистрация
Фаза
- Фаза 3
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
-
Dhaka, Бангладеш, 1212
- Dhaka Hospital, International Centre for Diarrhoeal Disease Research, Bangladesh
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Полы, имеющие право на обучение
Описание
Критерии включения:
- Возраст: 18 - 60 лет
- Пол: мужской (для облегчения точного измерения стула и мочи, а также в связи с трудностями госпитализации женщин на более длительный срок)
- Продолжительность болезни: 24 часа или менее
- Письменное информированное согласие на участие в исследовании
- Состояние обезвоживания: признаки тяжелого обезвоживания согласно критериям Всемирной организации здравоохранения.
- Положительная микроскопия стула в темном поле на V. cholerae и последующее выделение V. cholerae O1 или O139 из образца кала или ректального мазка при поступлении.
Критерий исключения:
- История получения даже одной дозы противомикробного препарата, эффективного при лечении холеры, и даже однократного приема исследуемых препаратов.
- Сопутствующая инфекция, требующая противомикробной терапии, отличной от исследуемых препаратов, которая может помешать оценке либо эффективности, либо безопасности исследуемых препаратов.
- Сопутствующее заболевание, которое может затруднить оценку исхода или является противопоказанием для использования любого из исследуемых препаратов (хроническое заболевание сердца, легких, почек или в других случаях), или состояния, которые могут затруднить оценку побочных эффектов исследуемых препаратов.
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Рандомизированный
- Интервенционная модель: Параллельное назначение
- Маскировка: Двойной
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
|---|
|
Клинический успех
|
|
Бактериологический успех
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
|---|
|
Частота клинических и бактериологических рецидивов.
|
|
Продолжительность диареи в часах и продолжительность фекального выделения V. cholerae O1 или O139 в днях.
|
|
Объем водянистого/жидкого стула за каждые 6 и 24 часа исследования, а также общее количество водянистого/жидкого стула за период исследования.
|
|
Частота рвоты и количество рвотных масс, а также доля пациентов с рвотой в каждый день исследования.
|
|
Прием пероральных и внутривенных жидкостей каждые 24 часа, а также в течение всего периода исследования.
|
|
Доля пациентов с исчезновением диареи в каждый день исследования.
|
|
Доля пациентов с положительной культурой для заражения V. cholerae O1 или O139 в каждый день исследования.
|
Соавторы и исследователи
Следователи
- Директор по исследованиям: Debasish Saha, MBBS,MS, International Centre for Diarrhoeal Disease Research, Bangladesh
Публикации и полезные ссылки
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования
Завершение исследования
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Оценивать)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Оценивать)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- 98-022
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .