Studie SU11248 u mužů s pokročilým karcinomem prostaty

Pozadí: Ve Spojených státech ročně zemře na rakovinu prostaty téměř 30 000 lidí, což z ní činí velkou a důležitou cílovou populaci pacientů pro nová terapeutika. Základem terapie pokročilého karcinomu prostaty je androgenní deprivační terapie (ADT). Ačkoli je ADT účinná u velké většiny mužů s pokročilým karcinomem prostaty, příznivá odpověď na ADT je ​​pouze přechodná. U metastatického karcinomu prostaty refrakterního na hormony je jedinou účinnou systémovou léčbou cytotoxická chemoterapie. Medián trvání odpovědi na standardní chemoterapii založenou na taxanech je přibližně šest měsíců a medián přežití v současných studiích je pouze 16–18 měsíců. Existuje tedy naléhavá potřeba nových terapeutických činidel pro léčbu pokročilé rakoviny prostaty.

SU011248 je perorálně podávaný inhibitor receptorů vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF), receptoru destičkového růstového faktoru (PDGF), FLT-3 a c-KIT. SU011248 prokázal významnou klinickou aktivitu u jiných malignit, ale její aktivita u rakoviny prostaty nebyla dosud studována. Klinické studie prokázaly, že SU011248 je obecně dobře snášen, přičemž nejčastějšími nežádoucími účinky jsou mírná únava a průjem. Preklinické studie prokázaly, že hladiny VEGF a PDGF jsou u rakoviny prostaty zvýšené a mohou korelovat s horším výsledkem. Inhibice několika drah zapojených do progrese rakoviny prostaty pomocí SU011248 naznačuje, že by mohla mít významnou protinádorovou aktivitu u mužů s AIPC.

Mnoho z nových, cílených látek je účinných pouze u podskupiny pacientů s konkrétním maligním onemocněním a tyto podskupiny mohou být definovatelné na základě specifických nádorových mutací nebo vzorců genové exprese. Identifikace spolehlivých prediktivních metod je zásadní pro posun vpřed s cílenými terapiemi a věříme, že průzkumné klinické studie, jako je tato, by měly zahrnovat testy navržené k řešení tohoto problému.

Cíl/Hypotéza: Cílem tohoto návrhu je zjistit, zda je SU011248 účinnou léčbou u dvou kohort mužů s pokročilým karcinomem prostaty: mužů s androgen-independentním karcinomem prostaty (AIPC), kteří nebyli léčeni chemoterapií (skupina A), a muži s metastatickým onemocněním refrakterním na taxany (skupina B). Předpokládáme, že specifické sérové ​​biomarkery a nádorové mutace mohou predikovat odpověď a mohou umožnit optimální výběr subjektů v budoucnu.

Specifické cíle: (1) Vyhodnotit účinnost a bezpečnost SU011248 u mužů s chemo-naivní AIPC, (2) vyhodnotit účinnost a bezpečnost SU011248 u mužů s metastatickým, taxan-rezistentním AIPC, (3) změřit sérové ​​biomarkery u mužů s AIPC před a po léčbě SU011248 a korelovat tyto markery s klinickou odpovědí a (4) s mutační analýzou ze vzorků nádorů mužů s metastatickým karcinomem prostaty léčených SU011248 a korelovat s klinickou odpovědí.

Design studie: Provedeme klinickou studii fáze II na dvou skupinách subjektů: muži s AIPC, u kterých se dosud nevyvinuly zjevné metastázy (skupina A), a muži s metastatickým onemocněním refrakterním na taxany (skupina B). Muži v obou skupinách dostanou jednočinné SU011248 v šestitýdenním opakovaném schématu se čtyřmi týdny denní léčby, po které bude následovat dvoutýdenní přestávka. Primárním cílovým parametrem bude míra odpovědi PSA. Sekundární koncové body budou zahrnovat dobu do progrese onemocnění, míru objektivní odpovědi a bezpečnostní parametry. Způsobilost pro tuto studii bude vyžadovat podepsaný informovaný souhlas, adenokarcinom prostaty, zdokumentovanou progresi PSA navzdory ADT, rozumný funkční stav, vyřešení toxických účinků předchozí léčby a přijatelné funkce kostní dřeně, jater, ledvin a srdce. Bude použit Simonův dvoufázový design, který umožní předčasné ukončení z důvodu nedostatečné účinnosti. Nakonec bude do každé skupiny zařazeno 30 pacientů, celkem tedy 60 pacientů. Pro stanovení účinnosti a bezpečnosti SU011248 u této populace pacientů bude proveden definovaný program anamnézy a fyzikálních vyšetření, radiografických studií a laboratorních testů včetně PSA.

Všem subjektům bude odebrána krev a moč pro výzkumné účely a mužům ve skupině B bude před zařazením provedena biopsie nádoru. Translační studie zaměřené na identifikaci specifických biomarkerů v krvi budou zahrnovat analýzu hladin cytokinů v séru včetně VEGF a dalších, cirkulujících endoteliálních buněk a endoteliálních prekurzorů, diferenciálu bílých krvinek a markerů kostního obratu. Vzorky nádorů budou analyzovány na přítomnost prediktivních nádorových mutací.

Relevance: Naším konečným cílem je určit, zda je SU011248 důležitým terapeutickým činidlem u mužů s pokročilým karcinomem prostaty, a identifikovat prediktivní markery protirakovinné aktivity u jednotlivých subjektů, které by v budoucnu umožnily selektivní léčbu vhodných subjektů. Získaná data by také měla přispět k našemu obecnému pochopení sérových biomarkerů a genetických změn u pokročilého karcinomu prostaty. Pozitivní výsledky naší studie by vedly k rozšířeným, multicentrickým studiím SU011248 u mužů s pokročilým karcinomem prostaty.