Badanie SU11248 u mężczyzn z zaawansowanym rakiem prostaty

Tło: W Stanach Zjednoczonych z powodu raka prostaty umiera rocznie prawie 30 000 osób, co czyni tę populację pacjentów dużą i ważną docelową dla nowych terapii. Podstawą terapii zaawansowanego raka prostaty jest terapia deprywacji androgenów (ADT). Chociaż ADT jest skuteczna u znacznej większości mężczyzn z zaawansowanym rakiem prostaty, korzystna odpowiedź na ADT jest tylko przejściowa. W opornym na hormony raku gruczołu krokowego z przerzutami jedynym skutecznym leczeniem ogólnoustrojowym jest chemioterapia cytotoksyczna. Mediana czasu trwania odpowiedzi na standardową chemioterapię opartą na taksanach wynosi około sześciu miesięcy, a mediana przeżycia we współczesnych badaniach wynosi zaledwie 16-18 miesięcy. Zatem istnieje pilna potrzeba opracowania nowych środków terapeutycznych do leczenia zaawansowanego raka prostaty.

SU011248 jest podawanym doustnie inhibitorem receptorów czynnika wzrostu śródbłonka naczyń (VEGF), receptora płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGF), FLT-3 i c-KIT. SU011248 wykazał znaczącą aktywność kliniczną w innych nowotworach złośliwych, ale jego aktywność w raku prostaty nie była dotychczas badana. Badania kliniczne wykazały, że SU011248 jest ogólnie dobrze tolerowany, a najczęstszymi działaniami niepożądanymi są łagodne zmęczenie i biegunka. Badania przedkliniczne wykazały, że poziomy VEGF i PDGF są podwyższone w raku prostaty i mogą korelować z gorszym rokowaniem. Hamowanie kilku szlaków zaangażowanych w progresję raka prostaty przez SU011248 sugeruje, że może on mieć znaczącą aktywność przeciwnowotworową u mężczyzn z AIPC.

Wiele nowych, ukierunkowanych środków jest skutecznych tylko w podgrupie pacjentów z określonym nowotworem złośliwym, a podgrupy te można zdefiniować na podstawie specyficznych mutacji guza lub wzorców ekspresji genów. Identyfikacja wiarygodnych metod predykcyjnych ma kluczowe znaczenie dla rozwoju terapii celowanych i uważamy, że odkrywcze badania kliniczne, takie jak to, powinny obejmować testy zaprojektowane w celu rozwiązania tego problemu.

Cel/hipoteza: Celem tej propozycji jest ustalenie, czy SU011248 jest skutecznym leczeniem w dwóch kohortach mężczyzn z zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego: mężczyzn z rakiem gruczołu krokowego niezależnym od androgenów (AIPC), którzy nie byli leczeni chemioterapią (grupa A), oraz mężczyźni z chorobą przerzutową oporną na taksany (grupa B). Stawiamy hipotezę, że określone biomarkery surowicy i mutacje guza mogą przewidywać odpowiedź i mogą pozwolić na optymalny wybór osobnika w przyszłości.

Konkretne cele: (1) ocena skuteczności i bezpieczeństwa SU011248 u mężczyzn z AIPC nieleczonych wcześniej chemioterapią, (2) ocena skuteczności i bezpieczeństwa SU011248 u mężczyzn z przerzutowym, opornym na taksany AIPC, (3) pomiar biomarkerów w surowicy u mężczyzn z AIPC przed i po leczeniu SU011248 i skorelować te markery z odpowiedzią kliniczną oraz (4) z analizą mutacji próbek guza mężczyzn z przerzutowym rakiem prostaty leczonych SU011248 i skorelować z odpowiedzią kliniczną.

Projekt badania: Przeprowadzimy badanie kliniczne fazy II w dwóch grupach pacjentów: mężczyźni z AIPC, u których nie rozwinęły się jeszcze jawne przerzuty (grupa A) oraz mężczyźni z chorobą przerzutową oporną na taksany (grupa B). Mężczyźni w obu grupach otrzymają pojedynczy środek SU011248 w powtarzanym sześciotygodniowym schemacie, z czterema tygodniami codziennego leczenia, po których nastąpi dwutygodniowy odpoczynek. Pierwszorzędowym punktem końcowym będzie odsetek odpowiedzi PSA. Drugorzędowe punkty końcowe będą obejmowały czas do progresji choroby, odsetek obiektywnych odpowiedzi i parametry bezpieczeństwa. Kwalifikacja do tego badania będzie wymagać podpisanej świadomej zgody, gruczolakoraka gruczołu krokowego, udokumentowanej progresji PSA pomimo ADT, rozsądnego stanu funkcjonalnego, ustąpienia skutków toksycznych z wcześniejszego leczenia oraz akceptowalnej funkcji szpiku kostnego, wątroby, nerek i serca. Zastosowany zostanie dwustopniowy projekt A Simona, aby umożliwić wczesne zakończenie z powodu braku skuteczności. Docelowo do każdej grupy zostanie włączonych 30 pacjentów, co daje łącznie 60 pacjentów. W celu określenia skuteczności i bezpieczeństwa SU011248 w tej populacji pacjentów zostanie przeprowadzony określony program wywiadu i badań fizykalnych, badań radiograficznych i testów laboratoryjnych, w tym PSA.

U wszystkich pacjentów zostanie pobrana krew i mocz do celów badawczych, a mężczyźni z grupy B zostaną poddani biopsji guza przed włączeniem do badania. Badania translacyjne mające na celu identyfikację specyficznych biomarkerów we krwi będą obejmować analizę poziomu cytokin w surowicy, w tym VEGF i innych, krążących komórek śródbłonka i prekursorów śródbłonka, różnicowania krwinek białych i markerów obrotu kostnego. Próbki guza zostaną przeanalizowane pod kątem obecności predykcyjnych mutacji nowotworowych.

Trafność: Naszym ostatecznym celem jest ustalenie, czy SU011248 jest ważnym środkiem terapeutycznym u mężczyzn z zaawansowanym rakiem prostaty oraz identyfikacja predykcyjnych markerów aktywności przeciwnowotworowej u poszczególnych pacjentów, które umożliwiłyby selektywne leczenie odpowiednich pacjentów w przyszłości. Uzyskane dane powinny również przyczynić się do naszego ogólnego zrozumienia biomarkerów surowicy i zmian genetycznych w zaawansowanym raku prostaty. Pozytywne wyniki naszego badania doprowadziłyby do rozszerzonych, wieloośrodkowych badań SU011248 u mężczyzn z zaawansowanym rakiem prostaty.