Studie van SU11248 bij mannen met gevorderde prostaatkanker

Achtergrond: Er zijn in de Verenigde Staten bijna 30.000 sterfgevallen per jaar als gevolg van prostaatkanker, waardoor dit een grote en belangrijke patiëntenpopulatie is voor nieuwe therapieën. De steunpilaar van de therapie voor gevorderde prostaatkanker is androgeendeprivatietherapie (ADT). Hoewel ADT effectief is bij de grote meerderheid van mannen met gevorderde prostaatkanker, is de gunstige respons op ADT slechts van voorbijgaande aard. Bij hormoon-refractaire, gemetastaseerde prostaatkanker is cytotoxische chemotherapie de enige effectieve systemische behandeling. De mediane duur van de respons op standaard, op taxanen gebaseerde chemotherapie is ongeveer zes maanden, en de mediane overleving in hedendaagse studies is slechts 16-18 maanden. Er is dus een dringende behoefte aan nieuwe therapeutische middelen om gevorderde prostaatkanker te behandelen.

SU011248 is een oraal toegediende remmer van de vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF)-receptoren, van bloedplaatjes afgeleide groeifactor (PDGF)-receptoren, FLT-3 en c-KIT. SU011248 heeft significante klinische activiteit aangetoond bij andere maligniteiten, maar de activiteit ervan bij prostaatkanker is tot op heden niet onderzocht. Klinische onderzoeken hebben aangetoond dat SU011248 over het algemeen goed wordt verdragen, met lichte vermoeidheid en diarree als meest voorkomende bijwerkingen. Preklinische onderzoeken hebben aangetoond dat de niveaus van VEGF en PDGF verhoogd zijn bij prostaatkanker en mogelijk correleren met een slechter resultaat. De remming van verschillende routes die betrokken zijn bij de progressie van prostaatkanker door SU011248 suggereert dat het mogelijk een significante antitumoractiviteit heeft bij mannen met AIPC.

Veel van de nieuwe, doelgerichte middelen zijn werkzaam bij slechts een subgroep van patiënten met een bepaalde maligniteit, en deze subgroepen kunnen worden gedefinieerd op basis van specifieke tumormutaties of patronen van genexpressie. Identificatie van betrouwbare voorspellende methoden is cruciaal om vooruitgang te boeken met gerichte therapieën, en wij zijn van mening dat verkennende klinische onderzoeken zoals deze tests moeten bevatten die zijn ontworpen om dit probleem aan te pakken.

Doel/Hypothese: Het doel van dit voorstel is om te bepalen of SU011248 een effectieve behandeling is in twee cohorten mannen met gevorderde prostaatkanker: mannen met androgeenonafhankelijke prostaatkanker (AIPC) die niet zijn behandeld met chemotherapie (Groep A), en mannen met taxaan-refractaire, metastatische ziekte (Groep B). We veronderstellen dat specifieke serumbiomarkers en tumormutaties de respons kunnen voorspellen en in de toekomst een optimale selectie van proefpersonen mogelijk kunnen maken.

Specifieke doelstellingen: (1) evalueren van de werkzaamheid en veiligheid van SU011248 bij mannen met chemo-naïeve AIPC, (2) evalueren van de werkzaamheid en veiligheid van SU011248 bij mannen met gemetastaseerde, taxaanresistente AIPC, (3) meten van serumbiomarkers bij mannen met AIPC voorafgaand aan en na behandeling met SU011248 en correleren deze markers met klinische respons, en (4) met mutatieanalyse van tumorspecimens van mannen met gemetastaseerde prostaatkanker behandeld met SU011248 en correleren met klinische respons.

Studieopzet: We zullen een fase II klinische studie uitvoeren in twee groepen proefpersonen: mannen met AIPC die nog geen openlijke metastasen hebben ontwikkeld (Groep A), en mannen met taxaan-refractaire, metastatische ziekte (Groep B). Mannen in beide groepen krijgen monotherapie SU011248 volgens een herhalend schema van zes weken, met vier weken dagelijkse behandeling gevolgd door twee weken rust. Het primaire eindpunt is het PSA-responspercentage. Secundaire eindpunten omvatten tijd tot ziekteprogressie, objectief responspercentage en veiligheidsparameters. Om in aanmerking te komen voor deze studie zijn ondertekende geïnformeerde toestemming, adenocarcinoom van de prostaat, gedocumenteerde PSA-progressie ondanks ADT, redelijke functionele status, oplossing van toxische effecten van eerdere behandelingen en aanvaardbare beenmerg-, lever-, nier- en hartfunctie vereist. Er zal een Simon's tweefasenontwerp worden gebruikt om vroegtijdige beëindiging mogelijk te maken wegens gebrek aan doeltreffendheid. Uiteindelijk zullen in elke groep 30 patiënten worden ingeschreven, voor een totaal van 60 patiënten. Er zal een gedefinieerd programma van anamnese en lichamelijk onderzoek, radiografische onderzoeken en laboratoriumtesten, waaronder PSA, worden uitgevoerd om de werkzaamheid en veiligheid van SU011248 bij deze patiëntenpopulatie te bepalen.

Alle proefpersonen zullen bloed en urine laten verzamelen voor onderzoeksdoeleinden, en mannen in groep B zullen voorafgaand aan de inschrijving een tumorbiopsie ondergaan. Translationele studies gericht op het identificeren van specifieke biomarkers in het bloed omvatten analyse van serumcytokineniveaus, waaronder VEGF en andere, circulerende endotheelcellen en endotheliale voorlopers, differentiële witte bloedcellen en markers voor botomzetting. Tumormonsters zullen worden geanalyseerd op de aanwezigheid van voorspellende tumormutaties.

Relevantie: Onze uiteindelijke doelen zijn om te bepalen of SU011248 een belangrijk therapeutisch middel is bij mannen met gevorderde prostaatkanker, en om voorspellende markers van antikankeractiviteit bij individuele proefpersonen te identificeren die selectieve behandeling van geschikte proefpersonen in de toekomst mogelijk zouden maken. De verkregen gegevens zouden ook moeten bijdragen aan ons algemene begrip van serumbiomarkers en genetische veranderingen bij gevorderde prostaatkanker. Positieve resultaten van onze proef zouden leiden tot uitgebreide, multicenter proeven met SU011248 bij mannen met gevorderde prostaatkanker.