Estudo de SU11248 em homens com câncer de próstata avançado

Antecedentes: Há cerca de 30.000 mortes por ano nos Estados Unidos por câncer de próstata, tornando esta uma grande e importante população de pacientes-alvo para novas terapêuticas. A base da terapia para câncer de próstata avançado é a terapia de privação de andrógenos (ADT). Embora a ADT seja eficaz na grande maioria dos homens com câncer de próstata avançado, a resposta favorável à ADT é apenas transitória. No câncer de próstata metastático refratário a hormônios, o único tratamento sistêmico eficaz é a quimioterapia citotóxica. A duração média da resposta à quimioterapia padrão baseada em taxano é de aproximadamente seis meses, e a sobrevida média em estudos contemporâneos é de apenas 16 a 18 meses. Assim, há uma necessidade urgente de novos agentes terapêuticos para tratar o câncer de próstata avançado.

SU011248 é um inibidor administrado por via oral dos receptores do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), receptor do fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF), FLT-3 e c-KIT. SU011248 demonstrou atividade clínica significativa em outras malignidades, mas sua atividade no câncer de próstata não foi estudada até o momento. Ensaios clínicos demonstraram que SU011248 é geralmente bem tolerado, com fadiga leve e diarreia sendo os efeitos adversos mais comuns. Estudos pré-clínicos demonstraram que os níveis de VEGF e PDGF são elevados no câncer de próstata e podem se correlacionar com um pior resultado. A inibição de várias vias implicadas na progressão do câncer de próstata por SU011248 sugere que pode ter atividade antitumoral significativa em homens com AIPC.

Muitos dos novos agentes direcionados são eficazes apenas em um subconjunto de pacientes com uma determinada malignidade, e esses subconjuntos podem ser definidos com base em mutações tumorais específicas ou padrões de expressão gênica. A identificação de métodos preditivos confiáveis ​​é crucial para avançar com terapias direcionadas, e acreditamos que ensaios clínicos exploratórios como este devem incorporar ensaios projetados para abordar esse problema.

Objetivo/Hipótese: O objetivo desta proposta é determinar se SU011248 é um tratamento eficaz em duas coortes de homens com câncer de próstata avançado: homens com câncer de próstata independente de andrógenos (AIPC) que não foram tratados com quimioterapia (Grupo A), e homens com doença metastática refratária ao taxano (Grupo B). Nossa hipótese é que biomarcadores séricos específicos e mutações tumorais podem prever a resposta e podem permitir a seleção ideal de indivíduos no futuro.

Objetivos Específicos: (1) Avaliar a eficácia e segurança de SU011248 em homens com AIPC virgens de quimioterapia, (2) avaliar a eficácia e segurança de SU011248 em homens com AIPC metastático resistente a taxanos, (3) medir biomarcadores séricos em homens com AIPC antes e após o tratamento com SU011248 e correlacionar esses marcadores com resposta clínica, e (4) para análise mutacional de espécimes tumorais de homens com câncer de próstata metastático tratados com SU011248 e correlacionar com resposta clínica.

Desenho do estudo: Conduziremos um ensaio clínico de fase II em dois grupos de indivíduos: homens com AIPC que ainda não desenvolveram metástases evidentes (Grupo A) e homens com doença metastática refratária ao taxano (Grupo B). Os homens de ambos os grupos receberão o agente único SU011248 em um esquema de repetição de seis semanas, com quatro semanas de tratamento diário seguidas de um descanso de duas semanas. O endpoint primário será a taxa de resposta do PSA. Os endpoints secundários incluirão o tempo até a progressão da doença, a taxa de resposta objetiva e os parâmetros de segurança. A elegibilidade para este estudo exigirá consentimento informado assinado, adenocarcinoma da próstata, progressão documentada do PSA apesar da ADT, estado funcional razoável, resolução dos efeitos tóxicos de tratamentos anteriores e função aceitável da medula óssea, hepática, renal e cardíaca. Um projeto de dois estágios de Simon será empregado para permitir a rescisão antecipada por falta de eficácia. No final, 30 pacientes serão inscritos em cada grupo, para um total de 60 pacientes. Um programa definido de histórico e exames físicos, estudos radiográficos e testes laboratoriais, incluindo PSA, será realizado para determinar a eficácia e segurança do SU011248 nesta população de pacientes.

Todos os indivíduos terão sangue e urina coletados para fins de pesquisa, e os homens do Grupo B farão uma biópsia do tumor antes da inscrição. Os estudos translacionais destinados a identificar biomarcadores específicos no sangue incluirão a análise dos níveis séricos de citocinas, incluindo VEGF e outros, células endoteliais circulantes e precursores endoteliais, diferencial de glóbulos brancos e marcadores de remodelação óssea. As amostras de tumor serão analisadas quanto à presença de mutações tumorais preditivas.

Relevância: Nossos objetivos finais são determinar se SU011248 é um agente terapêutico importante em homens com câncer de próstata avançado e identificar marcadores preditivos de atividade anticancerígena em indivíduos individuais que permitiriam o tratamento seletivo de indivíduos apropriados no futuro. Os dados obtidos também devem contribuir para nossa compreensão geral dos biomarcadores séricos e das alterações genéticas no câncer de próstata avançado. Os resultados positivos de nosso estudo levariam a estudos expandidos e multicêntricos de SU011248 em homens com câncer de próstata avançado.