Studie zu SU11248 bei Männern mit fortgeschrittenem Prostatakrebs

Hintergrund: In den Vereinigten Staaten sterben jährlich fast 30.000 Menschen an Prostatakrebs, was dies zu einer großen und wichtigen Patientenzielgruppe für neue Therapeutika macht. Die Hauptstütze der Therapie bei fortgeschrittenem Prostatakrebs ist die Androgendeprivationstherapie (ADT). Obwohl ADT bei der großen Mehrheit der Männer mit fortgeschrittenem Prostatakrebs wirksam ist, ist die positive Reaktion auf ADT nur vorübergehend. Bei hormonresistentem, metastasiertem Prostatakrebs ist die einzige wirksame systemische Behandlung eine zytotoxische Chemotherapie. Die mediane Ansprechdauer auf eine Taxan-basierte Standard-Chemotherapie beträgt etwa sechs Monate, und die mediane Überlebenszeit in aktuellen Studien beträgt nur 16-18 Monate. Daher besteht ein dringender Bedarf an neuen Therapeutika zur Behandlung von fortgeschrittenem Prostatakrebs.

SU011248 ist ein oral verabreichter Inhibitor der Rezeptoren des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF), des Rezeptors des aus Blutplättchen stammenden Wachstumsfaktors (PDGF), FLT-3 und c-KIT. SU011248 hat eine signifikante klinische Aktivität bei anderen malignen Erkrankungen gezeigt, aber seine Aktivität bei Prostatakrebs wurde bisher nicht untersucht. Klinische Studien haben gezeigt, dass SU011248 im Allgemeinen gut vertragen wird, wobei leichte Müdigkeit und Durchfall die häufigsten Nebenwirkungen sind. Präklinische Studien haben gezeigt, dass die VEGF- und PDGF-Spiegel bei Prostatakrebs erhöht sind und mit einem schlechteren Ergebnis korrelieren können. Die Hemmung mehrerer Signalwege, die an der Progression von Prostatakrebs beteiligt sind, durch SU011248 legt nahe, dass es bei Männern mit AIPC eine signifikante Anti-Tumor-Aktivität aufweisen könnte.

Viele der neuen zielgerichteten Wirkstoffe sind nur bei einer Untergruppe von Patienten mit einer bestimmten Malignität wirksam, und diese Untergruppen können auf der Grundlage spezifischer Tumormutationen oder Genexpressionsmuster definierbar sein. Die Identifizierung zuverlässiger Vorhersagemethoden ist entscheidend für die Weiterentwicklung zielgerichteter Therapien, und wir glauben, dass explorative klinische Studien wie diese Assays beinhalten sollten, die darauf ausgelegt sind, dieses Problem anzugehen.

Ziel/Hypothese: Ziel dieses Vorschlags ist es festzustellen, ob SU011248 eine wirksame Behandlung bei zwei Kohorten von Männern mit fortgeschrittenem Prostatakrebs ist: Männern mit androgenunabhängigem Prostatakrebs (AIPC), die nicht mit Chemotherapie behandelt wurden (Gruppe A), und Männer mit Taxan-resistenter, metastatischer Erkrankung (Gruppe B). Wir gehen davon aus, dass spezifische Serum-Biomarker und Tumormutationen das Ansprechen vorhersagen und in Zukunft eine optimale Patientenauswahl ermöglichen können.

Spezifische Ziele: (1) Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von SU011248 bei Männern mit chemo-naivem AIPC, (2) Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von SU011248 bei Männern mit metastasiertem, Taxan-resistentem AIPC, (3) Messung von Serum-Biomarkern bei Männern mit AIPC vor und nach der Behandlung mit SU011248 und korrelieren diese Marker mit dem klinischen Ansprechen und (4) mit der Mutationsanalyse von Tumorproben von Männern mit metastasiertem Prostatakrebs, die mit SU011248 behandelt wurden, und korrelieren mit dem klinischen Ansprechen.

Studiendesign: Wir führen eine klinische Studie der Phase II mit zwei Probandengruppen durch: Männer mit AIPC, die noch keine offenen Metastasen entwickelt haben (Gruppe A), und Männer mit taxanresistenter, metastasierter Erkrankung (Gruppe B). Männer in beiden Gruppen erhalten den Einzelwirkstoff SU011248 in einem sechswöchigen Wiederholungsplan, mit vier Wochen täglicher Behandlung, gefolgt von einer zweiwöchigen Pause. Der primäre Endpunkt ist die PSA-Ansprechrate. Zu den sekundären Endpunkten gehören die Zeit bis zum Fortschreiten der Krankheit, die objektive Ansprechrate und Sicherheitsparameter. Die Eignung für diese Studie erfordert eine unterzeichnete Einverständniserklärung, ein Adenokarzinom der Prostata, eine dokumentierte PSA-Progression trotz ADT, einen angemessenen Funktionsstatus, das Abklingen toxischer Wirkungen früherer Behandlungen und eine akzeptable Knochenmark-, Leber-, Nieren- und Herzfunktion. A Simons zweistufiges Design wird verwendet, um eine vorzeitige Beendigung wegen mangelnder Wirksamkeit zu ermöglichen. Letztendlich werden 30 Patienten in jede Gruppe aufgenommen, also insgesamt 60 Patienten. Zur Bestimmung der Wirksamkeit und Sicherheit von SU011248 in dieser Patientenpopulation wird ein definiertes Programm aus Anamnese und körperlichen Untersuchungen, Röntgenuntersuchungen und Labortests, einschließlich PSA, durchgeführt.

Allen Probanden wird zu Forschungszwecken Blut und Urin entnommen, und bei Männern in Gruppe B wird vor der Aufnahme eine Tumorbiopsie durchgeführt. Translationale Studien, die darauf abzielen, spezifische Biomarker im Blut zu identifizieren, umfassen die Analyse von Serum-Zytokinspiegeln, einschließlich VEGF und anderen, zirkulierenden Endothelzellen und Endothelvorläufern, Differentialblutbild von weißen Blutkörperchen und Knochenumsatzmarkern. Tumorproben werden auf das Vorhandensein prädiktiver Tumormutationen analysiert.

Relevanz: Unser ultimatives Ziel besteht darin, festzustellen, ob SU011248 ein wichtiges therapeutisches Mittel bei Männern mit fortgeschrittenem Prostatakrebs ist, und prädiktive Marker für die Anti-Krebs-Aktivität bei einzelnen Probanden zu identifizieren, die eine selektive Behandlung geeigneter Probanden in der Zukunft ermöglichen würden. Die gewonnenen Daten sollen auch zu unserem allgemeinen Verständnis von Serum-Biomarkern und genetischen Veränderungen bei fortgeschrittenem Prostatakrebs beitragen. Positive Ergebnisse unserer Studie würden zu erweiterten, multizentrischen Studien mit SU011248 bei Männern mit fortgeschrittenem Prostatakrebs führen.