Étude du SU11248 chez des hommes atteints d'un cancer avancé de la prostate

Contexte : Il y a près de 30 000 décès par an aux États-Unis dus au cancer de la prostate, ce qui en fait une population de patients cible importante et importante pour les nouvelles thérapies. Le pilier du traitement du cancer avancé de la prostate est la thérapie de privation d'androgènes (ADT). Bien que l'ADT soit efficace chez la grande majorité des hommes atteints d'un cancer avancé de la prostate, la réponse favorable à l'ADT n'est que transitoire. Dans le cancer de la prostate métastatique hormono-réfractaire, le seul traitement systémique efficace est la chimiothérapie cytotoxique. La durée médiane de la réponse à la chimiothérapie standard à base de taxane est d'environ six mois, et la survie médiane dans les études contemporaines n'est que de 16 à 18 mois. Ainsi, il existe un besoin urgent de nouveaux agents thérapeutiques pour traiter le cancer avancé de la prostate.

SU011248 est un inhibiteur administré par voie orale des récepteurs du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF), du récepteur du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF), du FLT-3 et du c-KIT. SU011248 a démontré une activité clinique significative dans d'autres tumeurs malignes, mais son activité dans le cancer de la prostate n'a pas été étudiée à ce jour. Les essais cliniques ont démontré que le SU011248 est généralement bien toléré, la fatigue légère et la diarrhée étant les effets indésirables les plus courants. Des études précliniques ont démontré que les taux de VEGF et de PDGF sont élevés dans le cancer de la prostate et peuvent être corrélés à des résultats plus défavorables. L'inhibition de plusieurs voies impliquées dans la progression du cancer de la prostate par SU011248 suggère qu'il pourrait avoir une activité anti-tumorale significative chez les hommes atteints d'AIPC.

Bon nombre des nouveaux agents ciblés ne sont efficaces que chez un sous-ensemble de patients atteints d'une malignité particulière, et ces sous-ensembles peuvent être définissables sur la base de mutations tumorales spécifiques ou de modèles d'expression génique. L'identification de méthodes prédictives fiables est cruciale pour aller de l'avant avec des thérapies ciblées, et nous pensons que des essais cliniques exploratoires tels que celui-ci devraient incorporer des tests conçus pour résoudre ce problème.

Objectif/Hypothèse : L'objectif de cette proposition est de déterminer si le SU011248 est un traitement efficace dans deux cohortes d'hommes atteints d'un cancer de la prostate avancé : les hommes atteints d'un cancer de la prostate indépendant des androgènes (AIPC) qui n'ont pas été traités par chimiothérapie (groupe A), et les hommes atteints d'une maladie métastatique réfractaire aux taxanes (groupe B). Nous émettons l'hypothèse que des biomarqueurs sériques spécifiques et des mutations tumorales peuvent prédire la réponse et permettre une sélection optimale des sujets à l'avenir.

Objectifs spécifiques : (1) Évaluer l'efficacité et l'innocuité du SU011248 chez les hommes atteints d'AIPC naïfs de chimiothérapie, (2) évaluer l'efficacité et l'innocuité du SU011248 chez les hommes atteints d'AIPC métastatique résistant aux taxanes, (3) mesurer les biomarqueurs sériques chez les hommes atteints d'AIPC avant et après le traitement avec SU011248 et corréler ces marqueurs avec la réponse clinique, et (4) à l'analyse mutationnelle d'échantillons de tumeurs d'hommes atteints d'un cancer de la prostate métastatique traité avec SU011248 et corréler avec la réponse clinique.

Conception de l'étude : Nous mènerons un essai clinique de phase II sur deux groupes de sujets : les hommes atteints d'AIPC qui n'ont pas encore développé de métastases manifestes (groupe A) et les hommes atteints d'une maladie métastatique réfractaire aux taxanes (groupe B). Les hommes des deux groupes recevront l'agent unique SU011248 selon un schéma répétitif de six semaines, avec quatre semaines de traitement quotidien suivies d'un repos de deux semaines. Le critère d'évaluation principal sera le taux de réponse PSA. Les critères d'évaluation secondaires comprendront le temps jusqu'à la progression de la maladie, le taux de réponse objective et les paramètres de sécurité. L'éligibilité à cette étude nécessitera un consentement éclairé signé, un adénocarcinome de la prostate, une progression documentée du PSA malgré l'ADT, un état fonctionnel raisonnable, la résolution des effets toxiques des traitements antérieurs et une fonction médullaire, hépatique, rénale et cardiaque acceptable. Une conception en deux étapes de Simon sera utilisée pour permettre une interruption précoce en cas de manque d'efficacité. A terme, 30 patients seront enrôlés dans chaque groupe, pour un total de 60 patients. Un programme défini d'antécédents et d'examens physiques, d'études radiographiques et de tests de laboratoire, y compris le PSA, sera effectué pour déterminer l'efficacité et l'innocuité du SU011248 dans cette population de patients.

Tous les sujets auront du sang et de l'urine prélevés à des fins de recherche, et les hommes du groupe B subiront une biopsie tumorale avant l'inscription. Les études translationnelles visant à identifier des biomarqueurs spécifiques dans le sang comprendront l'analyse des niveaux de cytokines sériques, y compris le VEGF et d'autres, les cellules endothéliales circulantes et les précurseurs endothéliaux, le différentiel des globules blancs et les marqueurs du renouvellement osseux. Des échantillons de tumeurs seront analysés pour la présence de mutations tumorales prédictives.

Pertinence : Nos objectifs ultimes sont de déterminer si le SU011248 est un agent thérapeutique important chez les hommes atteints d'un cancer avancé de la prostate et d'identifier des marqueurs prédictifs de l'activité anticancéreuse chez des sujets individuels qui permettraient un traitement sélectif des sujets appropriés à l'avenir. Les données obtenues devraient également contribuer à notre compréhension générale des biomarqueurs sériques et des changements génétiques dans le cancer avancé de la prostate. Des résultats positifs de notre essai conduiraient à des essais multicentriques élargis de SU011248 chez des hommes atteints d'un cancer avancé de la prostate.