Studio di SU11248 negli uomini con carcinoma prostatico avanzato

Sfondo: ci sono quasi 30.000 decessi all'anno negli Stati Uniti per cancro alla prostata, rendendo questa popolazione di pazienti target ampia e importante per nuove terapie. Il cardine della terapia per il carcinoma prostatico avanzato è la terapia di deprivazione androgenica (ADT). Sebbene l'ADT sia efficace nella grande maggioranza degli uomini con carcinoma prostatico avanzato, la risposta favorevole all'ADT è solo transitoria. Nel carcinoma della prostata metastatico, refrattario agli ormoni, l'unico trattamento sistemico efficace è la chemioterapia citotossica. La durata mediana della risposta alla chemioterapia standard a base di taxani è di circa sei mesi e la sopravvivenza mediana negli studi contemporanei è di soli 16-18 mesi. Pertanto, vi è un urgente bisogno di nuovi agenti terapeutici per il trattamento del cancro alla prostata avanzato.

SU011248 è un inibitore somministrato per via orale dei recettori del fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGF), del recettore del fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGF), FLT-3 e c-KIT. SU011248 ha dimostrato una significativa attività clinica in altri tumori maligni, ma la sua attività nel cancro alla prostata non è stata studiata fino ad oggi. Gli studi clinici hanno dimostrato che SU011248 è generalmente ben tollerato, con lieve affaticamento e diarrea gli effetti avversi più comuni. Studi preclinici hanno dimostrato che i livelli di VEGF e PDGF sono elevati nel cancro alla prostata e possono essere correlati a un esito peggiore. L'inibizione di diversi percorsi implicati nella progressione del cancro alla prostata da parte di SU011248 suggerisce che potrebbe avere una significativa attività antitumorale negli uomini con AIPC.

Molti dei nuovi agenti mirati sono efficaci solo in un sottogruppo di pazienti con un particolare tumore maligno e questi sottogruppi possono essere definiti sulla base di specifiche mutazioni tumorali o modelli di espressione genica. L'identificazione di metodi predittivi affidabili è fondamentale per andare avanti con terapie mirate e riteniamo che studi clinici esplorativi come questo dovrebbero incorporare test progettati per affrontare questo problema.

Obiettivo/Ipotesi: L'obiettivo di questa proposta è determinare se SU011248 è un trattamento efficace in due coorti di uomini con carcinoma prostatico avanzato: uomini con carcinoma prostatico indipendente dagli androgeni (AIPC) che non sono stati trattati con chemioterapia (Gruppo A), e uomini con malattia metastatica refrattaria al taxano (Gruppo B). Ipotizziamo che specifici biomarcatori sierici e mutazioni tumorali possano predire la risposta e possano consentire una selezione ottimale dei soggetti in futuro.

Obiettivi specifici: (1) valutare l'efficacia e la sicurezza di SU011248 negli uomini con AIPC naïve alla chemioterapia, (2) valutare l'efficacia e la sicurezza di SU011248 negli uomini con AIPC metastatico resistente ai taxani, (3) misurare i biomarcatori sierici negli uomini con AIPC prima e dopo il trattamento con SU011248 e correlare questi marcatori con la risposta clinica, e (4) all'analisi mutazionale da campioni tumorali di uomini con carcinoma prostatico metastatico trattati con SU011248 e correlare con la risposta clinica.

Disegno dello studio: Condurremo uno studio clinico di fase II in due gruppi di soggetti: uomini con AIPC che non hanno ancora sviluppato metastasi evidenti (Gruppo A) e uomini con malattia metastatica refrattaria al taxano (Gruppo B). Gli uomini di entrambi i gruppi riceveranno il singolo agente SU011248 con un programma ripetuto di sei settimane, con quattro settimane di trattamento quotidiano seguite da due settimane di riposo. L'endpoint primario sarà il tasso di risposta del PSA. Gli endpoint secondari includeranno il tempo alla progressione della malattia, il tasso di risposta obiettiva e i parametri di sicurezza. L'ammissibilità a questo studio richiederà il consenso informato firmato, l'adenocarcinoma della prostata, la progressione documentata del PSA nonostante l'ADT, uno stato funzionale ragionevole, la risoluzione degli effetti tossici da trattamenti precedenti e una funzionalità midollare, epatica, renale e cardiaca accettabile. Verrà impiegato un disegno a due stadi di Simon per consentire la risoluzione anticipata per mancanza di efficacia. Alla fine, 30 pazienti saranno arruolati in ciascun gruppo, per un totale di 60 pazienti. Per determinare l'efficacia e la sicurezza di SU011248 in questa popolazione di pazienti verrà eseguito un programma definito di anamnesi ed esami fisici, studi radiografici e test di laboratorio, compreso il PSA.

Tutti i soggetti riceveranno sangue e urina raccolti per scopi di ricerca e gli uomini nel gruppo B avranno una biopsia del tumore prima dell'arruolamento. Gli studi traslazionali volti a identificare specifici biomarcatori nel sangue includeranno l'analisi dei livelli di citochine sieriche tra cui VEGF e altri, cellule endoteliali circolanti e precursori endoteliali, differenziale di globuli bianchi e marcatori di turnover osseo. I campioni tumorali saranno analizzati per la presenza di mutazioni tumorali predittive.

Rilevanza: i nostri obiettivi finali sono determinare se SU011248 sia un importante agente terapeutico negli uomini con carcinoma prostatico avanzato e identificare marcatori predittivi di attività antitumorale all'interno di singoli soggetti che consentirebbero un trattamento selettivo di soggetti appropriati in futuro. I dati ottenuti dovrebbero anche contribuire alla nostra comprensione generale dei biomarcatori sierici e dei cambiamenti genetici nel carcinoma prostatico avanzato. I risultati positivi del nostro studio porterebbero a studi multicentrici ampliati di SU011248 negli uomini con carcinoma prostatico avanzato.