Studie av SU11248 hos män med avancerad prostatacancer

Bakgrund: Det finns nästan 30 000 dödsfall per år i USA av prostatacancer, vilket gör detta till en stor och viktig målgrupp för nya terapier. Stödpelaren i terapin för avancerad prostatacancer är androgendeprivationsterapi (ADT). Även om ADT är effektivt hos den stora majoriteten av män med avancerad prostatacancer, är det gynnsamma svaret på ADT endast övergående. Vid hormonrefraktär, metastaserad prostatacancer är den enda effektiva systemiska behandlingen cytotoxisk kemoterapi. Mediantiden för svar på standard, taxanbaserad kemoterapi är cirka sex månader, och medianöverlevnaden i samtida studier är endast 16-18 månader. Det finns således ett akut behov av nya terapeutiska medel för att behandla avancerad prostatacancer.

SU011248 är en oralt administrerad hämmare av receptorerna för vaskulär endoteltillväxtfaktor (VEGF), receptorn för blodplättshärledd tillväxtfaktor (PDGF), FLT-3 och c-KIT. SU011248 har visat signifikant klinisk aktivitet vid andra maligniteter, men dess aktivitet vid prostatacancer har hittills inte studerats. Kliniska prövningar har visat att SU011248 i allmänhet tolereras väl, med mild trötthet och diarré som de vanligaste biverkningarna. Prekliniska studier har visat att nivåerna av VEGF och PDGF är förhöjda vid prostatacancer och kan korrelera med sämre resultat. Hämningen av flera vägar inblandade i prostatacancerprogression av SU011248 tyder på att det kan ha signifikant antitumöraktivitet hos män med AIPC.

Många av de nya, riktade medlen är effektiva i endast en undergrupp av patienter med en viss malignitet, och dessa undergrupper kan definieras på basis av specifika tumörmutationer eller genuttrycksmönster. Identifiering av tillförlitliga prediktiva metoder är avgörande för att gå vidare med riktade terapier, och vi anser att explorativa kliniska prövningar som denna bör inkludera analyser utformade för att lösa detta problem.

Syfte/hypotes: Syftet med detta förslag är att avgöra om SU011248 är en effektiv behandling i två kohorter av män med avancerad prostatacancer: män med androgenoberoende prostatacancer (AIPC) som inte har behandlats med kemoterapi (Grupp A), och män med taxan-refraktär, metastaserande sjukdom (grupp B). Vi antar att specifika serumbiomarkörer och tumörmutationer kan förutsäga svar och kan möjliggöra optimalt urval av ämne i framtiden.

Specifika syften: (1) Att utvärdera effektiviteten och säkerheten av SU011248 hos män med kemo-naiva AIPC, (2) att utvärdera effektiviteten och säkerheten av SU011248 hos män med metastaserande, taxanresistent AIPC, (3) för att mäta serumbiomarkörer hos män med AIPC före och efter behandling med SU011248 och korrelera dessa markörer med kliniskt svar, och (4) till mutationsanalys från tumörprover av män med metastaserad prostatacancer behandlade med SU011248 och korrelerar med kliniskt svar.

Studiedesign: Vi kommer att genomföra en klinisk fas II-studie i två grupper av försökspersoner: män med AIPC som ännu inte har utvecklat öppna metastaser (Grupp A), och män med taxan-refraktär, metastaserande sjukdom (Grupp B). Män i båda grupperna kommer att få singelmedel SU011248 på ett sex veckors upprepat schema, med fyra veckors daglig behandling följt av två veckors vila. Det primära effektmåttet kommer att vara PSA-svarsfrekvens. Sekundära effektmått kommer att inkludera tid till sjukdomsprogression, objektiv svarsfrekvens och säkerhetsparametrar. Kvalificering för denna studie kommer att kräva undertecknat informerat samtycke, adenocarcinom i prostata, dokumenterad PSA-progression trots ADT, rimlig funktionell status, upplösning av toxiska effekter från tidigare behandlingar och acceptabel benmärgs-, lever-, njur- och hjärtfunktion. En Simons tvåstegsdesign kommer att användas för att möjliggöra tidig avslutning på grund av bristande effekt. I slutändan kommer 30 patienter att registreras i varje grupp, för totalt 60 patienter. Ett definierat program med anamnes och fysiska undersökningar, radiografiska studier och laboratorietester inklusive PSA kommer att utföras för att fastställa effektiviteten och säkerheten av SU011248 i denna patientpopulation.

Alla försökspersoner kommer att få blod och urin insamlat för forskningsändamål, och män i grupp B kommer att ta en tumörbiopsi före inskrivningen. Translationella studier som syftar till att identifiera specifika biomarkörer i blodet kommer att inkludera analys av serumcytokinnivåer inklusive VEGF och andra, cirkulerande endotelceller och endotelprekursorer, vita blodkroppars differential- och benomsättningsmarkörer. Tumörprover kommer att analyseras för förekomst av prediktiva tumörmutationer.

Relevans: Våra slutliga mål är att avgöra om SU011248 är ett viktigt terapeutiskt medel hos män med avancerad prostatacancer, och att identifiera prediktiva markörer för anti-canceraktivitet inom enskilda individer som skulle möjliggöra selektiv behandling av lämpliga ämnen i framtiden. De erhållna uppgifterna bör också bidra till vår allmänna förståelse av serumbiomarkörer och genetiska förändringar vid avancerad prostatacancer. Positiva resultat av vår studie skulle leda till utökade multicenterstudier av SU011248 hos män med avancerad prostatacancer.