Tutkimus SU11248:sta miehillä, joilla on pitkälle edennyt eturauhassyöpä

Taustaa: Yhdysvalloissa kuolee vuosittain lähes 30 000 eturauhassyöpää, mikä tekee tästä suuren ja tärkeän kohdepotilasjoukon uusille lääkkeille. Pitkälle edenneen eturauhassyövän hoidon peruspilari on androgeenideprivaatioterapia (ADT). Vaikka ADT on tehokas suurimmalle osalle miehistä, joilla on edennyt eturauhassyöpä, myönteinen vaste ADT:lle on vain ohimenevä. Hormoniresistentissä, metastaattisessa eturauhassyövässä ainoa tehokas systeeminen hoitomuoto on sytotoksinen kemoterapia. Keskimääräinen vasteaika tavanomaiseen, taksaanipohjaiseen kemoterapiaan on noin kuusi kuukautta, ja mediaani eloonjäämisaika on nykyaikaisissa tutkimuksissa vain 16-18 kuukautta. Siten on olemassa kiireellinen tarve uusille terapeuttisille aineille edenneen eturauhassyövän hoitoon.

SU011248 on suun kautta annettava vaskulaarisen endoteelikasvutekijän (VEGF) reseptoreiden, verihiutaleperäisen kasvutekijän (PDGF) reseptorin, FLT-3:n ja c-KIT:n estäjä. SU011248 on osoittanut merkittävää kliinistä aktiivisuutta muissa pahanlaatuisissa kasvaimissa, mutta sen aktiivisuutta eturauhassyövässä ei ole tähän mennessä tutkittu. Kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että SU011248 on yleensä hyvin siedetty, ja lievä väsymys ja ripuli ovat yleisimmät haittavaikutukset. Prekliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että VEGF- ja PDGF-tasot ovat kohonneet eturauhassyövässä ja voivat korreloida huonompaan lopputulokseen. Useiden eturauhassyövän etenemiseen liittyvien reittien esto SU011248:lla viittaa siihen, että sillä voi olla merkittävää kasvainten vastaista aktiivisuutta miehillä, joilla on AIPC.

Monet uusista kohdistetuista aineista ovat tehokkaita vain osassa potilaita, joilla on tietty maligniteetti, ja nämä alajoukot voivat olla määritettävissä spesifisten kasvainmutaatioiden tai geeniekspressiomallien perusteella. Luotettavien ennustemenetelmien tunnistaminen on ratkaisevan tärkeää kohdennettujen hoitojen eteenpäin viemisessä, ja uskomme, että tämän kaltaisiin kliinisiin kokeisiin tulisi sisällyttää määrityksiä, jotka on suunniteltu ratkaisemaan tämä ongelma.

Tavoite/hypoteesi: Tämän ehdotuksen tavoitteena on määrittää, onko SU011248 tehokas hoito kahdelle edenneen eturauhassyöpää sairastavan miesten ryhmälle: miehille, joilla on androgeenista riippumaton eturauhassyöpä (AIPC), joita ei ole hoidettu kemoterapialla (ryhmä A), ja miehet, joilla on taksaaniresistentti, metastaattinen sairaus (ryhmä B). Oletamme, että tietyt seerumin biomarkkerit ja kasvainmutaatiot voivat ennustaa vastetta ja mahdollistaa optimaalisen kohteen valinnan tulevaisuudessa.

Erityiset tavoitteet: (1) Arvioida SU011248:n tehoa ja turvallisuutta miehillä, joilla on kemoterapiaa käyttämätön AIPC, (2) arvioida SU011248:n tehoa ja turvallisuutta miehillä, joilla on metastaattinen, taksaaniresistentti AIPC, (3) mitata seerumin biomarkkereita. miehillä, joilla on AIPC ennen SU011248-hoitoa ja sen jälkeen, ja korreloivat nämä markkerit kliinisen vasteen kanssa ja (4) mutaatioanalyysiin SU011248:lla hoidettujen metastaattista eturauhassyöpää sairastavien miesten kasvainnäytteistä ja korreloivat kliinisen vasteen kanssa.

Tutkimuksen suunnittelu: Suoritamme vaiheen II kliinisen tutkimuksen kahdella ryhmällä: miehillä, joilla on AIPC, joille ei ole vielä kehittynyt avoimia etäpesäkkeitä (ryhmä A), ja miehillä, joilla on taksaaniresistentti metastaattinen sairaus (ryhmä B). Molempien ryhmien miehet saavat yhden lääkkeen SU011248:aa kuuden viikon toistuvasti, neljän viikon päivittäisellä hoidolla, jota seuraa kahden viikon lepo. Ensisijainen päätetapahtuma on PSA-vasteprosentti. Toissijaisia ​​päätepisteitä ovat taudin etenemiseen kuluva aika, objektiivinen vastenopeus ja turvallisuusparametrit. Kelpoisuus tähän tutkimukseen edellyttää allekirjoitettua suostumusta, eturauhasen adenokarsinoomaa, dokumentoitua PSA:n etenemistä ADT:stä huolimatta, kohtuullista toiminnallista tilaa, aikaisempien hoitojen toksisten vaikutusten häviämistä ja hyväksyttävää luuytimen, maksan, munuaisten ja sydämen toimintaa. Simonin kaksivaiheista suunnittelua käytetään mahdollistamaan ennenaikainen lopettaminen tehon puutteen vuoksi. Lopulta kuhunkin ryhmään otetaan 30 potilasta, yhteensä 60 potilasta. SU011248:n tehon ja turvallisuuden määrittämiseksi tässä potilasryhmässä suoritetaan määrätty ohjelma historian ja fyysisten tutkimusten, radiografisten tutkimusten ja laboratoriotestien, mukaan lukien PSA:n, määrittämiseksi.

Kaikilta koehenkilöiltä kerätään verta ja virtsaa tutkimustarkoituksiin, ja B-ryhmän miehille tehdään kasvainbiopsia ennen ilmoittautumista. Translaatiotutkimukset, joiden tarkoituksena on tunnistaa spesifisiä biomarkkereita verestä, sisältävät seerumin sytokiinitasojen, mukaan lukien VEGF:n ja muiden, kiertävien endoteelisolujen ja endoteelin esiasteiden, valkosolujen erotuksen ja luun vaihtuvuusmarkkerien analyysin. Kasvainnäytteistä analysoidaan ennakoivien kasvainmutaatioiden esiintyminen.

Relevanssi: Perimmäisenä tavoitteemme on määrittää, onko SU011248 tärkeä terapeuttinen aine miehillä, joilla on pitkälle edennyt eturauhassyöpä, ja tunnistaa syövänvastaisen aktiivisuuden ennustavat markkerit yksittäisissä koehenkilöissä, jotka mahdollistaisivat sopivien potilaiden valikoivan hoidon tulevaisuudessa. Saatujen tietojen pitäisi myös edistää yleistä ymmärrystämme seerumin biomarkkereista ja edenneen eturauhassyövän geneettisistä muutoksista. Kokeilumme positiiviset tulokset johtaisivat laajennettuihin, monikeskustutkimuksiin SU011248:sta miehillä, joilla on edennyt eturauhassyöpä.