Estudio de SU11248 en hombres con cáncer de próstata avanzado

Antecedentes: hay casi 30 000 muertes por año en los Estados Unidos por cáncer de próstata, lo que hace que esta sea una población objetivo grande e importante para nuevas terapias. El pilar de la terapia para el cáncer de próstata avanzado es la terapia de privación de andrógenos (ADT). Aunque la ADT es eficaz en la gran mayoría de los hombres con cáncer de próstata avanzado, la respuesta favorable a la ADT es solo transitoria. En el cáncer de próstata metastásico refractario a hormonas, el único tratamiento sistémico eficaz es la quimioterapia citotóxica. La mediana de duración de la respuesta a la quimioterapia estándar basada en taxanos es de aproximadamente seis meses, y la mediana de supervivencia en estudios contemporáneos es de solo 16 a 18 meses. Por tanto, existe una necesidad urgente de nuevos agentes terapéuticos para tratar el cáncer de próstata avanzado.

SU011248 es un inhibidor administrado por vía oral de los receptores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), el receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), FLT-3 y c-KIT. SU011248 ha demostrado una actividad clínica significativa en otras neoplasias malignas, pero su actividad en el cáncer de próstata no se ha estudiado hasta la fecha. Los ensayos clínicos han demostrado que SU011248 es generalmente bien tolerado, siendo la fatiga leve y la diarrea los efectos adversos más comunes. Los estudios preclínicos han demostrado que los niveles de VEGF y PDGF están elevados en el cáncer de próstata y pueden correlacionarse con peores resultados. La inhibición de varias vías implicadas en la progresión del cáncer de próstata por SU011248 sugiere que podría tener una actividad antitumoral significativa en hombres con AIPC.

Muchos de los nuevos agentes dirigidos son eficaces solo en un subconjunto de pacientes con una neoplasia maligna particular, y estos subconjuntos pueden definirse sobre la base de mutaciones tumorales específicas o patrones de expresión génica. La identificación de métodos predictivos confiables es crucial para avanzar con las terapias dirigidas, y creemos que los ensayos clínicos exploratorios como este deberían incorporar ensayos diseñados para abordar este problema.

Objetivo/hipótesis: El objetivo de esta propuesta es determinar si SU011248 es un tratamiento eficaz en dos cohortes de hombres con cáncer de próstata avanzado: hombres con cáncer de próstata independiente de andrógenos (AIPC) que no han sido tratados con quimioterapia (Grupo A), y hombres con enfermedad metastásica refractaria a taxanos (Grupo B). Presumimos que los biomarcadores séricos específicos y las mutaciones tumorales pueden predecir la respuesta y pueden permitir una selección óptima de sujetos en el futuro.

Objetivos específicos: (1) evaluar la eficacia y seguridad de SU011248 en hombres con AIPC sin quimioterapia previa, (2) evaluar la eficacia y seguridad de SU011248 en hombres con AIPC metastásico resistente a taxanos, (3) medir biomarcadores séricos en hombres con AIPC antes y después del tratamiento con SU011248 y correlacionar estos marcadores con la respuesta clínica, y (4) al análisis mutacional de muestras tumorales de hombres con cáncer de próstata metastásico tratados con SU011248 y correlacionar con la respuesta clínica.

Diseño del estudio: realizaremos un ensayo clínico de fase II en dos grupos de sujetos: hombres con AIPC que aún no han desarrollado metástasis evidentes (Grupo A) y hombres con enfermedad metastásica refractaria a taxanos (Grupo B). Los hombres de ambos grupos recibirán SU011248 como agente único en un programa repetitivo de seis semanas, con cuatro semanas de tratamiento diario seguidas de dos semanas de descanso. El criterio principal de valoración será la tasa de respuesta del PSA. Los criterios de valoración secundarios incluirán el tiempo hasta la progresión de la enfermedad, la tasa de respuesta objetiva y los parámetros de seguridad. La elegibilidad para este estudio requerirá un consentimiento informado firmado, adenocarcinoma de próstata, progresión documentada del PSA a pesar de la ADT, estado funcional razonable, resolución de los efectos tóxicos de tratamientos anteriores y función aceptable de la médula ósea, hepática, renal y cardíaca. Se empleará un diseño de dos etapas de Simon para permitir la terminación anticipada por falta de eficacia. En última instancia, se inscribirán 30 pacientes en cada grupo, para un total de 60 pacientes. Se llevará a cabo un programa definido de antecedentes y exámenes físicos, estudios radiográficos y pruebas de laboratorio, incluido el PSA, para determinar la eficacia y seguridad de SU011248 en esta población de pacientes.

A todos los sujetos se les recolectará sangre y orina con fines de investigación, y los hombres del Grupo B se someterán a una biopsia del tumor antes de la inscripción. Los estudios traslacionales destinados a identificar biomarcadores específicos en la sangre incluirán el análisis de los niveles de citoquinas en suero, incluido VEGF y otros, células endoteliales circulantes y precursores endoteliales, diferencial de glóbulos blancos y marcadores de recambio óseo. Las muestras de tumores se analizarán para determinar la presencia de mutaciones tumorales predictivas.

Relevancia: nuestros objetivos finales son determinar si SU011248 es un agente terapéutico importante en hombres con cáncer de próstata avanzado e identificar marcadores predictivos de actividad anticancerígena en sujetos individuales que permitirían el tratamiento selectivo de sujetos apropiados en el futuro. Los datos obtenidos también deberían contribuir a nuestra comprensión general de los biomarcadores séricos y los cambios genéticos en el cáncer de próstata avanzado. Los resultados positivos de nuestro ensayo conducirían a ensayos multicéntricos ampliados de SU011248 en hombres con cáncer de próstata avanzado.