Undersøgelse af SU11248 hos mænd med avanceret prostatakræft

Baggrund: Der er næsten 30.000 dødsfald om året i USA som følge af prostatacancer, hvilket gør dette til en stor og vigtig patientpopulation for nye lægemidler. Grundpillen i behandlingen af ​​fremskreden prostatacancer er androgen deprivationsterapi (ADT). Selvom ADT er effektivt hos det store flertal af mænd med fremskreden prostatacancer, er den gunstige respons på ADT kun forbigående. Ved hormonrefraktær, metastatisk prostatacancer er den eneste effektive systemiske behandling cytotoksisk kemoterapi. Den gennemsnitlige varighed af respons på standard, taxan-baseret kemoterapi er cirka seks måneder, og median overlevelse i nutidige undersøgelser er kun 16-18 måneder. Der er således et presserende behov for nye terapeutiske midler til behandling af fremskreden prostatacancer.

SU011248 er en oralt administreret inhibitor af de vaskulære endotelvækstfaktor (VEGF) receptorer, blodpladeafledt vækstfaktor (PDGF) receptor, FLT-3 og c-KIT. SU011248 har vist signifikant klinisk aktivitet i andre maligniteter, men dens aktivitet i prostatacancer er ikke blevet undersøgt til dato. Kliniske forsøg har vist, at SU011248 generelt tolereres godt, med mild træthed og diarré som de mest almindelige bivirkninger. Prækliniske undersøgelser har vist, at niveauer af VEGF og PDGF er forhøjede i prostatacancer og kan korrelere med et værre resultat. Hæmningen af ​​flere veje impliceret i prostatacancerprogression af SU011248 tyder på, at det kan have signifikant antitumoraktivitet hos mænd med AIPC.

Mange af de nye målrettede midler er kun effektive i en undergruppe af patienter med en bestemt malignitet, og disse undergrupper kan defineres på basis af specifikke tumormutationer eller genekspressionsmønstre. Identifikation af pålidelige prædiktive metoder er afgørende for at komme videre med målrettede terapier, og vi mener, at sonderende kliniske forsøg som denne bør inkorporere assays designet til at løse dette problem.

Formål/hypotese: Formålet med dette forslag er at afgøre, om SU011248 er en effektiv behandling i to kohorter af mænd med fremskreden prostatacancer: mænd med androgen-uafhængig prostatacancer (AIPC), som ikke er blevet behandlet med kemoterapi (Gruppe A), og mænd med taxan-refraktær, metastatisk sygdom (gruppe B). Vi antager, at specifikke serumbiomarkører og tumormutationer kan forudsige respons og kan tillade optimal emneudvælgelse i fremtiden.

Specifikke mål: (1) At evaluere effektiviteten og sikkerheden af ​​SU011248 hos mænd med kemo-naiv AIPC, (2) at evaluere effektiviteten og sikkerheden af ​​SU011248 hos mænd med metastatisk, taxan-resistent AIPC, (3) at måle serumbiomarkører hos mænd med AIPC før og efter behandling med SU011248 og korrelerer disse markører med klinisk respons, og (4) til mutationsanalyse fra tumorprøver af mænd med metastatisk prostatacancer behandlet med SU011248 og korrelerer med klinisk respons.

Studiedesign: Vi vil udføre et fase II klinisk forsøg i to grupper af forsøgspersoner: mænd med AIPC, som endnu ikke har udviklet åbenlyse metastaser (Gruppe A), og mænd med taxan-refraktær, metastatisk sygdom (Gruppe B). Mænd i begge grupper vil modtage single-agent SU011248 på en seks-ugers gentagelsesplan, med fire ugers daglig behandling efterfulgt af en to-ugers hvile. Det primære endepunkt vil være PSA-responsrate. Sekundære endepunkter vil omfatte tid til sygdomsprogression, objektiv responsrate og sikkerhedsparametre. Berettigelse til denne undersøgelse vil kræve underskrevet informeret samtykke, adenocarcinom i prostata, dokumenteret PSA-progression trods ADT, rimelig funktionel status, opløsning af toksiske effekter fra tidligere behandlinger og acceptabel knoglemarvs-, lever-, nyre- og hjertefunktion. Et Simon's to-trins design vil blive anvendt for at tillade tidlig opsigelse på grund af manglende effektivitet. I sidste ende vil 30 patienter blive indskrevet i hver gruppe, til i alt 60 patienter. Et defineret program med anamnese og fysiske undersøgelser, radiografiske undersøgelser og laboratorietests inklusive PSA vil blive udført for at bestemme effektiviteten og sikkerheden af ​​SU011248 i denne patientpopulation.

Alle forsøgspersoner vil få opsamlet blod og urin til forskningsformål, og mænd i gruppe B vil have tumorbiopsi før tilmelding. Translationelle undersøgelser, der sigter på at identificere specifikke biomarkører i blodet, vil omfatte analyse af serumcytokinniveauer, herunder VEGF og andre, cirkulerende endotelceller og endotelprækursorer, forskelle i hvide blodlegemer og knogleomsætningsmarkører. Tumorprøver vil blive analyseret for tilstedeværelsen af ​​prædiktive tumormutationer.

Relevans: Vores ultimative mål er at afgøre, om SU011248 er et vigtigt terapeutisk middel hos mænd med fremskreden prostatacancer, og at identificere prædiktive markører for anti-cancer aktivitet inden for individuelle forsøgspersoner, som ville tillade selektiv behandling af passende forsøgspersoner i fremtiden. De opnåede data skulle også bidrage til vores generelle forståelse af serumbiomarkører og genetiske ændringer i fremskreden prostatacancer. Positive resultater af vores forsøg ville føre til udvidede, multi-center forsøg med SU011248 hos mænd med fremskreden prostatacancer.