Natrecor (Nesiritide) v léčbě městnavého srdečního selhání vhodného pro transplantaci – TMAC

Koncentrace endogenního natruretického peptidu typu B (BNP) korelují se závažností srdečního selhání (HF) a jsou významně zvýšené u pacientů s těžkým konečným stádiem srdečního selhání. Normální biologická kompenzační odpověď na BNP je však u pacientů s těžkým srdečním selháním oslabena. Pacienti, kteří jsou kandidáty na transplantaci srdce UNOS 1B, mají relativně málo možností terapie, přestože tvoří populaci velmi nemocných pacientů. Tyto možnosti zahrnují získání transplantace, pokud je k dispozici, podání intravenózních inotropů a/nebo vazodilatátorů nebo implantaci zařízení na podporu oběhu (např. zařízení na podporu levé komory). Natrecor (Nesiritide) je lidská rekombinantní forma BNP schválená pro použití při léčbě akutního dekompenzovaného srdečního selhání. Z kontrolovaných klinických studií jsou dostupné omezené informace o účincích infuze Natreor (nesiritid) po dobu delší než 72 hodin. Na základě zpráv v literatuře však byl Natrecor (nesiritid) používán nezávislými výzkumníky po mnohem delší dobu u pacientů se srdečním selháním v konečném stádiu, včetně kandidátů na transplantaci srdce podle UNOS Status 1B, kteří jsou refrakterní na standardní péči. U těchto pacientů byl přípravek Natrecor (nesiritid) bezpečně podáván kontinuální infuzí po dobu delší než 2 a až 210 dnů. Tyto zkušenosti ukázaly, že kontinuální infuze Natrecor (nesiritid) byla dobře snášena, rovnoměrně zlepšovala hemodynamiku (cirkulaci krve a zúčastněné síly), udržovala stabilní funkci ledvin (ledvin) a redukovala potřebu komorových pomocných zařízení během dlouhého čekání na srdce. transplantace. V kontrolovaných klinických studiích uváděných v literatuře byl Natrecor (nesiritid) podáván současně s několika dalšími standardními HF terapeutickými látkami, jako jsou diuretika, inhibitory angiotenzin-konvertujícího enzymu (ACE), beta-blokátory, dopamin, dobutamin, antikoagulancia, digoxin a perorální dusičnany. Souběžné dávkování bylo dobře tolerováno a nebyly pozorovány žádné lékové interakce. Nebyla provedena žádná randomizovaná kontrolovaná studie k hodnocení bezpečnosti kombinované terapie nesiritidem a milrinonem. Bylo provedeno několik výzkumů kvůli obavám z potenciálního aditivního hypotenzního účinku (snižování krevního tlaku), který mohou tato dvě činidla vykazovat při současném podávání. Vyšetřovatelé studie uvedli, že současné podávání milrinonu a nesiritidu se jevilo jako bezpečné a prospěšné, bez důkazů o aditivním hypotenzním účinku (snižování krevního tlaku). Studie TMAC bude zkoumat bezpečnost a účinnost přípravku Natrecor (nesiritid) ve srovnání s placebem, pokud se přidá ke standardní péči v léčbě koncového stádia refrakterního srdečního selhání. , multicentrická, dvojitě zaslepená (lékař ani pacient neví, zda je pacientovi podáváno placebo nebo testovaný lék), placebem kontrolovaná studie bude provedena s kandidáty na transplantaci srdce UNOS Status 1B (nebo ekvivalentní), kteří dostávají standardní péče a kontinuální IV infuze dobutaminu nebo milrinonu během čekání na transplantaci srdce. Této studie se zúčastní přibližně 120 pacientů. Zařazení pacienti budou randomizováni v poměru 1:1, aby dostávali Natrecor (nesiritid) kontinuální infuzí kromě standardní péče a jeden inotrop (léky jako dobutamin nebo milrinon používané ke zvýšení srdeční frekvence a zlepšení síly srdeční kontrakce), nebo aby dostávali placebo kontinuální infuzí kromě standardní péče a jedním inotropem (dobutamin nebo milrinon). Pacienti budou vedeni jako hospitalizovaní nebo ambulantní pacienti podle pokynů v tomto protokolu a postupů studijního centra. Všichni pacienti budou i nadále dostávat své obvyklé dlouhodobé léky na srdce (kromě komerčního nesiritidu). Úprava dávky studovaného léku může být provedena podle pokynů v tomto protokolu a klinického úsudku zkoušejícího a v souladu s pokyny pro dávkování. Studovaný lék bude podáván jako kontinuální intravenózní infuze pod kontrolou programovatelné ambulantní infuzní pumpy pro 28 - denní doba léčby. Pacienti budou hospitalizováni kvůli zahájení a titraci studovaného léčiva, aby byla zajištěna bezpečnost, byla pozorována snášenlivost a bylo dosaženo doporučené dávky studovaného léčiva. Den 0 (screening) bude vyžadovat dokončení požadovaných postupů a randomizaci. Základní a screeningové procedury mohou proběhnout ve stejný den. Mezi návštěvami dne 0 (screening) a dne 1 (základní stav) bude povoleno okno až 7 dní, pokud okolnosti zdrží zahájení dávkování studovaného léku. Následující den, den 1 (základní stav), začne kontinuální infuze studovaného léčiva. Pacienti budou hospitalizováni minimálně 3 dny po zahájení podávání studovaného léku za účelem titrace a optimalizace dávky. Bude povoleno období optimalizace dávky až 5 dnů. Pacienti budou způsobilí k propuštění po dokončení postupů studie 4. den podávání (4. den). Pacienti se vrátí na kliniku na týdenní návštěvy (± 2 dny) až do dne 28 (ukončení léčby) a znovu v den 35 na 7denní bezpečnostní prohlídku po podání dávky. Při návštěvě 28. dne (ukončení léčby) mohou být pacienti hospitalizováni až 24 hodin podle uvážení zkoušejícího, aby podstoupili postupy studie na konci léčby. Tato studie zahrnuje dvě podstudie: podstudii testování funkce plic a podstudii rychlosti glomerulární filtrace. Všichni pacienti s TMAC budou požádáni, aby se účastnili těchto dílčích studií. Účast je volitelná a nemá vliv na registraci ani účast v TMAC. Hypotézou studie je, že nepřetržité podávání přípravku Natrecor (nesiritid) po dobu 28 dnů, pokud je přidáno ke standardní péči (včetně inotropů), je bezpečné a poskytuje klinický přínos ve srovnání s placebem přidaným ke standardní léčbě (včetně inotropů). Studovaný lék bude podáván kontinuálně jako infuze s pevnou rychlostí po dobu 28 dnů bez bolusové dávky. Dávkování přípravku Natrecor (nesiritid) začne na 0,005 mcg/kg/min a může být titrováno na maximální dávku 0,015 mcg/kg/min.