Natrecor (Nesiritide) i transplantationskvalificerad behandling av kronisk hjärtsvikt-TMAC

Koncentrationer av endogen B-typ naturetisk peptid (BNP) korrelerar med svårighetsgraden av hjärtsvikt (HF) och är signifikant förhöjda hos patienter med svår slutstadiet av HF. Emellertid är normal biologisk kompensatorisk reaktion på BNP försvagad hos patienter med svår HF. Patienter som är UNOS 1B-hjärttransplantationskandidater har relativt få alternativ för terapi, trots att de utgör en mycket sjuk patientpopulation. Dessa alternativ inkluderar att få en transplantation, om en sådan är tillgänglig, att få intravenösa inotroper och/eller vasodilatorer, eller att implanteras med en cirkulationsstödjande enhet (t.ex. Vänster kammare Assist Device). Natrecor (Nesiritide) är en human rekombinant form av BNP godkänd för behandling av akut dekompenserad HF. Begränsad information finns tillgänglig från kontrollerade kliniska prövningar om effekterna av Natreor (nesiritid) infusion under längre tid än 72 timmar. Baserat på rapporter i litteraturen har dock Natrecor (nesiritide) använts av oberoende utredare under mycket längre perioder hos HF-patienter i slutstadiet, inklusive UNOS Status 1B-hjärttransplantationskandidater, som är refraktära mot standardvård. Hos dessa patienter har Natrecor (nesiritid) administrerats säkert genom kontinuerlig infusion i mer än 2 och upp till 210 dagar. Dessa erfarenheter visade att kontinuerlig infusion av Natrecor (nesiritid) tolererades väl, likformigt förbättrad hemodynamik (cirkulation av blodet och de inblandade krafterna), bibehöll stabil njurfunktion (njure) och minskade behovet av ventrikulära hjälpanordningar under den förlängda väntan på hjärtat. transplantation. I kontrollerade kliniska prövningar som rapporterats i litteraturen gavs Natrecor (nesiritid) samtidigt med flera andra vanliga HF-terapeutiska medel, såsom diuretika, angiotensin-konverterande enzym (ACE)-hämmare, betablockerare, dopamin, dobutamin, antikoagulantia, digoxin och orala nitrater. Samtidig dosering tolererades väl och inga läkemedelsinteraktioner observerades. Ingen randomiserad kontrollerad studie har utförts för att utvärdera säkerheten av kombinationsbehandling med nesiritid och milrinon. Flera undersökningar genomfördes på grund av oro över den potentiella additiva hypotensiva (sänka blodtrycket) effekt som dessa två medel kan utöva när de administreras samtidigt. Studiens utredare rapporterade att samtidig dosering av milrinon och nesiritid verkade vara säker och fördelaktig, utan bevis för en additiv hypotensiv (sänkande blodtryck) effekt. TMAC-studien kommer att undersöka säkerheten och effekten av Natrecor (nesiritid), jämfört med placebo, när det läggs till standardvård vid behandling av refraktär HF i slutstadiet. Denna prospektiva, randomiserade (patienter tilldelas olika behandlingar baserat på slumpen), parallellt , multicenter, dubbelblind (varken läkaren eller patienten vet om patienten får placebo eller testläkemedlet), kommer placebokontrollerad studie att genomföras med UNOS Status 1B (eller motsvarande) hjärttransplantationskandidater som får standard vård och kontinuerlig IV-infusion av dobutamin eller milrinon i väntan på hjärttransplantation. Cirka 120 patienter kommer att delta i denna studie. Inskrivna patienter kommer att randomiseras 1:1 för att få Natrecor (nesiritid) genom kontinuerlig infusion utöver standardvård och en inotrop (läkemedel som dobutamin eller milrinon som används för att öka hjärtfrekvensen och förbättra kraften av hjärtkontraktion), eller för att få placebo genom kontinuerlig infusion utöver standardvård och en inotrop (dobutamin eller milrinon). Patienter kommer att hanteras som slutenvårdspatienter eller öppenvårdspatienter, enligt riktlinjerna i detta protokoll och studiecentrets praxis. Alla patienter kommer att fortsätta att få sina vanliga långvariga hjärtmediciner (exklusive kommersiell nesiritid). Dosjusteringar av studieläkemedlet kan göras enligt riktlinjerna i detta protokoll och utredarens kliniska bedömning och i enlighet med doseringsriktlinjerna. Studieläkemedlet kommer att administreras som en kontinuerlig intravenös infusion under kontroll av en programmerbar ambulatorisk infusionspump för 28 -dagars behandlingsperiod. Patienterna kommer att läggas in på sjukhus för initiering och titrering av studieläkemedlet för att säkerställa säkerhet, observera tolerabilitet och uppnå den rekommenderade studieläkemedelsdosen. Dag 0 (Screening) kommer att innebära att nödvändiga procedurer och randomisering genomförs. Baslinje- och screeningprocedurer kan ske samma dag. Ett fönster på upp till 7 dagar kommer att tillåtas mellan dag 0 (screening) och dag 1 (baslinje) besök om omständigheterna försenar påbörjandet av studieläkemedelsdosering. Följande dag, dag 1 (baslinje), kommer kontinuerlig infusion av studieläkemedlet att börja. Patienter kommer att läggas in på sjukhus i minst 3 dagar efter att studieläkemedlet påbörjats för titrering och dosoptimering. En dosoptimeringsperiod på upp till 5 dagar kommer att tillåtas. Patienter kommer att vara berättigade till utskrivning efter avslutade studieprocedurer på den 4:e doseringsdagen (dag 4). Patienterna kommer att återvända till kliniken för veckovisa besök (± 2 dagar) till och med dag 28 (avslutande av behandling) och igen på dag 35 för ett 7-dagars säkerhetsbesök efter dosering. På dag 28-besöket (avslutande av behandling) kan patienter läggas in på sjukhus i upp till 24 timmar efter utredarens gottfinnande för att genomgå studieprocedurerna för avslutad behandling. Denna studie inkluderar två delstudier: delstudien för lungfunktionstestning och delstudien med glomerulär filtrationshastighet. Alla TMAC-patienter kommer att uppmanas att delta i dessa delstudier. Deltagande är valfritt och påverkar inte registrering eller deltagande i TMAC. Studiehypotesen är att kontinuerlig administrering av Natrecor (nesiritid) under 28 dagar när den läggs till standardvård (inklusive inotroper) är säker och ger en klinisk fördel jämfört med placebo som lagts till standardbehandling (inklusive inotroper). Studieläkemedlet kommer att administreras kontinuerligt som en infusion med fast hastighet i 28 dagar utan en bolusdos. Doseringen av Natrecor (nesiritid) börjar vid 0,005 mcg/kg/min och kan titreras till en maximal dos på 0,015 mcg/kg/min.