Natrecor (Nesiritide) no Tratamento Elegível para Transplante da Insuficiência Cardíaca Congestiva-TMAC

As concentrações endógenas de peptídeo natrurético tipo B (BNP) correlacionam-se com a gravidade da insuficiência cardíaca (IC) e são significativamente elevadas em pacientes com IC grave em estágio terminal. No entanto, a resposta compensatória biológica normal ao BNP é atenuada em pacientes com IC grave. Os pacientes candidatos a transplante cardíaco UNOS 1B têm relativamente poucas opções de terapia, apesar de constituírem uma população de pacientes muito doentes. Essas opções incluem fazer um transplante, se disponível, receber inotrópicos e/ou vasodilatadores intravenosos ou receber implante de um dispositivo de suporte circulatório (p. Dispositivo de Assistência Ventricular Esquerda). Natrecor (Nesiritide) é uma forma humana recombinante de BNP aprovada para uso no tratamento de IC aguda descompensada. Informações limitadas estão disponíveis a partir de ensaios clínicos controlados sobre os efeitos da infusão de Natreor (nesiritide) por mais de 72 horas. No entanto, com base em relatos na literatura, Natrecor (nesiritide) tem sido usado por investigadores independentes por muito mais tempo em pacientes com IC em estágio terminal, incluindo candidatos a transplante cardíaco UNOS Status 1B, que são refratários ao tratamento padrão. Nestes pacientes, Natrecor (nesiritide) foi administrado com segurança por infusão contínua por mais de 2 e até 210 dias. Essas experiências mostraram que a infusão contínua de Natrecor (nesiritide) foi bem tolerada, melhorou uniformemente a hemodinâmica (circulação do sangue e as forças envolvidas), manteve a função renal (rim) estável e reduziu a necessidade de dispositivos de assistência ventricular durante a espera prolongada para transplante. Em estudos clínicos controlados relatados na literatura, Natrecor (nesiritide) foi administrado concomitantemente com vários outros agentes terapêuticos padrão para IC, como diuréticos, inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA), betabloqueadores, dopamina, dobutamina, anticoagulantes, digoxina e medicamentos orais nitratos. A dosagem concomitante foi bem tolerada e não foram observadas interações medicamentosas. Nenhum estudo controlado randomizado foi realizado para avaliar a segurança da terapia combinada de nesiritide e milrinona. Várias investigações foram realizadas devido a preocupações sobre o potencial efeito hipotensor aditivo (diminuição da pressão arterial) que esses dois agentes podem exercer quando administrados concomitantemente. Os investigadores do estudo relataram que a dosagem concomitante de milrinona e nesiritide parecia ser segura e benéfica, sem evidência de um efeito hipotensor aditivo (redução da pressão arterial). O estudo TMAC investigará a segurança e a eficácia de Natrecor (nesiritide), em comparação com placebo, quando adicionado ao tratamento padrão no tratamento da IC refratária em estágio final. , multicêntrico, duplo-cego (nem o médico nem o paciente sabem se o paciente está recebendo um placebo ou o medicamento em teste), o estudo controlado por placebo será conduzido com candidatos a transplante cardíaco UNOS Status 1B (ou equivalente) que estão recebendo padrão cuidados e infusão IV contínua de dobutamina ou milrinona enquanto se aguarda o transplante cardíaco. Aproximadamente 120 pacientes participarão deste estudo. Os pacientes inscritos serão randomizados 1:1 para receber Natrecor (nesiritide) por infusão contínua, além do tratamento padrão e um inotrópico (medicamentos como dobutamina ou milrinona usados ​​para aumentar a frequência cardíaca e melhorar a força de contração cardíaca), ou para receber placebo por infusão contínua além do tratamento padrão e um inotrópico (dobutamina ou milrinona). Os pacientes serão tratados como pacientes internados ou ambulatoriais, de acordo com as diretrizes deste protocolo e as práticas do centro de estudos. Todos os pacientes continuarão a receber seus medicamentos cardíacos usuais de longo prazo (excluindo nesiritide comercial). Os ajustes de dose do medicamento em estudo podem ser feitos de acordo com as diretrizes deste protocolo e o julgamento clínico do investigador, e de acordo com as diretrizes de dosagem. O medicamento em estudo será administrado como uma infusão intravenosa contínua sob o controle de uma bomba de infusão ambulatorial programável para os 28 período de tratamento de -dia. Os pacientes serão hospitalizados para o início e titulação do medicamento do estudo para garantir a segurança, observar a tolerabilidade e atingir a dose recomendada do medicamento do estudo. O dia 0 (triagem) envolverá a conclusão dos procedimentos necessários e a randomização. Os procedimentos de linha de base e triagem podem ocorrer no mesmo dia. Uma janela de até 7 dias será permitida entre as visitas do dia 0 (triagem) e do dia 1 (linha de base) se as circunstâncias atrasarem o início da dosagem do medicamento do estudo. No dia seguinte, Dia 1 (linha de base), a infusão contínua da droga do estudo começará. Os pacientes serão hospitalizados por no mínimo 3 dias após o início do medicamento do estudo para titulação e otimização da dose. Será permitido um período de otimização da dose de até 5 dias. Os pacientes serão elegíveis para alta após a conclusão dos procedimentos do estudo no 4º dia de dosagem (Dia 4). Os pacientes retornarão à clínica para visitas semanais (± 2 dias) até o dia 28 (término do tratamento) e novamente no dia 35 para uma visita de segurança pós-dose de 7 dias. Na visita do dia 28 (término do tratamento), os pacientes podem ser hospitalizados por até 24 horas, a critério do investigador, para serem submetidos aos procedimentos do estudo de final de tratamento. Este estudo inclui dois subestudos: o Subestudo do Teste de Função Pulmonar e o Subestudo da Taxa de Filtração Glomerular. Todos os pacientes do TMAC serão convidados a participar desses subestudos. A participação é opcional e não afeta a inscrição ou participação no TMAC. A hipótese do estudo é que a administração contínua de Natrecor (nesiritide) durante 28 dias quando adicionado ao tratamento padrão (incluindo inotrópicos) é segura e fornece um benefício clínico quando comparado ao placebo adicionado ao tratamento padrão (incluindo inotrópicos). O medicamento do estudo será administrado continuamente como uma infusão de taxa fixa por 28 dias sem uma dose em bolus. A dosagem de Natrecor (nesiritide) começará em 0,005 mcg/kg/min e pode ser titulada até uma dose máxima de 0,015 mcg/kg/min.