Natrecor (Nesiritide) i transplantationsberettiget behandling af kongestiv hjertesvigt-TMAC

Koncentrationer af endogent B-type natururetisk peptid (BNP) korrelerer med hjerteinsufficiens (HF) og er signifikant forhøjet hos patienter med svær HF i slutstadiet. Imidlertid er normal biologisk kompensatorisk reaktion på BNP svækket hos patienter med svær HF. Patienter, der er UNOS 1B hjertetransplantationskandidater, har relativt få muligheder for terapi, på trods af at de udgør en meget syg patientpopulation. Disse muligheder inkluderer at få en transplantation, hvis en sådan er tilgængelig, at modtage intravenøse inotroper og/eller vasodilatorer eller at blive implanteret med en kredsløbsstøtteanordning (f.eks. venstre ventrikulær hjælpeanordning). Natrecor (Nesiritide) er en human rekombinant form af BNP godkendt til brug i behandlingen af ​​akut dekompenseret HF. Der er begrænset information tilgængelig fra kontrollerede kliniske forsøg om virkningerne af Natreor (nesiritid) infusion i mere end 72 timer. Baseret på rapporter i litteraturen er Natrecor (nesiritid) dog blevet brugt af uafhængige efterforskere i meget længere varighed hos HF-patienter i slutstadiet, herunder UNOS Status 1B hjertetransplantationskandidater, som er refraktære over for standardbehandling. Hos disse patienter er Natrecor (nesiritid) blevet administreret sikkert ved kontinuerlig infusion i mere end 2 og op til 210 dage. Disse erfaringer viste, at kontinuerlig Natrecor (nesiritid) infusion var veltolereret, ensartet forbedret hæmodynamikken (cirkulation af blodet og de involverede kræfter), opretholdt stabil nyrefunktion (nyre) og reducerede behovet for ventrikulære hjælpeanordninger under den forlængede ventetid på hjertet transplantation. I kontrollerede kliniske forsøg rapporteret i litteraturen blev Natrecor (nesiritid) givet samtidig med flere andre standard HF-terapeutiske midler, såsom diuretika, angiotensin-konverterende enzym (ACE) hæmmere, betablokkere, dopamin, dobutamin, antikoagulantia, digoxin og orale nitrater. Samtidig dosering var veltolereret, og der blev ikke observeret nogen lægemiddelinteraktioner. Der er ikke udført nogen randomiseret kontrolleret undersøgelse for at evaluere sikkerheden ved kombinationsbehandling med nesiritid og milrinon. Der blev foretaget adskillige undersøgelser på grund af bekymringer over den potentielle additive hypotensive (blodtrykssænkende) effekt, som disse to midler kan udøve, når de administreres samtidigt. Undersøgelsesforskerne rapporterede, at samtidig dosering af milrinon og nesiritid så ud til at være sikker og gavnlig uden tegn på en additiv hypotensiv (blodtrykssænkende) effekt. TMAC-forsøget vil undersøge sikkerheden og effektiviteten af ​​Natrecor (nesiritid) sammenlignet med placebo, når det føjes til standardbehandling i behandlingen af ​​refraktær HF i slutstadiet. Denne prospektive, randomiserede (patienter tildeles forskellige behandlinger baseret på tilfældigheder), parallelt , multicenter, dobbeltblind (hverken lægen eller patienten ved, om patienten får placebo eller testlægemidlet), vil placebokontrolleret undersøgelse blive udført med UNOS Status 1B (eller tilsvarende) hjertetransplantationskandidater, som modtager standard pleje og kontinuerlig IV-infusion af dobutamin eller milrinon i afventning af hjertetransplantation. Cirka 120 patienter vil deltage i denne undersøgelse. Tilmeldte patienter vil blive randomiseret 1:1 til at modtage Natrecor (nesiritid) ved kontinuerlig infusion ud over standardbehandling og en inotrop (lægemidler såsom dobutamin eller milrinon, der bruges til at øge hjertefrekvensen og forbedre kraften af ​​hjertekontraktion) eller til at modtage placebo ved kontinuerlig infusion ud over standardbehandling og én inotrop (dobutamin eller milrinon). Patienter vil blive behandlet som indlagte eller ambulante patienter i henhold til retningslinjerne i denne protokol og studiecentrets praksis. Alle patienter vil fortsætte med at modtage deres sædvanlige langvarige hjertemedicin (undtagen kommercielt nesiritid). Dosisjusteringer af undersøgelseslægemidlet kan foretages i henhold til retningslinjerne i denne protokol og investigatorens kliniske vurdering og i overensstemmelse med doseringsretningslinjerne. Studielægemidlet vil blive administreret som en kontinuerlig intravenøs infusion under kontrol af en programmerbar ambulatorisk infusionspumpe til de 28 -dages behandlingsperiode. Patienter vil blive indlagt til påbegyndelse og titrering af studielægemidlet for at sikre sikkerhed, observere tolerabilitet og opnå den anbefalede studielægedosis. Dag 0 (Screening) vil indebære udførelse af nødvendige procedurer og randomisering. Baseline- og screeningsprocedurer kan forekomme samme dag. Et vindue på op til 7 dage vil være tilladt mellem dag 0 (screening) og dag 1 (baseline) besøg, hvis omstændighederne forsinker påbegyndelsen af ​​studiemedicinsdosering. Den følgende dag, dag 1 (Baseline), begynder kontinuerlig infusion af undersøgelseslægemidlet. Patienter vil blive indlagt i minimum 3 dage efter påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet til titrering og dosisoptimering. En dosisoptimeringsperiode på op til 5 dage vil være tilladt. Patienter vil være berettiget til udskrivning efter afslutning af undersøgelsesprocedurerne på den 4. doseringsdag (dag 4). Patienterne vil vende tilbage til klinikken for ugentlige besøg (± 2 dage) til og med dag 28 (afslutning af behandling) og igen på dag 35 for et 7-dages sikkerhedsbesøg efter dosering. På dag 28-besøget (afslutning af behandling) kan patienter blive indlagt i op til 24 timer efter investigatorens skøn for at gennemgå undersøgelsesprocedurer for afsluttet behandling. Denne undersøgelse omfatter to delstudier: pulmonal funktionstestning og glomerulær filtrationshastighed. Alle TMAC-patienter vil blive bedt om at deltage i disse delstudier. Deltagelse er valgfri og påvirker ikke tilmelding eller deltagelse i TMAC. Undersøgelseshypotesen er, at kontinuerlig administration af Natrecor (nesiritid) over 28 dage, når den tilføjes til standardbehandling (inklusive inotroper), er sikker og giver en klinisk fordel sammenlignet med placebo tilføjet til standardbehandling (inklusive inotrope) behandling. Studielægemidlet vil blive administreret kontinuerligt som en infusion med fast hastighed i 28 dage uden en bolusdosis. Natrecor (nesiritid) dosering begynder ved 0,005 mcg/kg/min og kan titreres til en maksimal dosis på 0,015 mcg/kg/min.