Natrecor (Nesiritide) in der transplantationsgeeigneten Behandlung von dekompensierter Herzinsuffizienz-TMAC

Die endogenen Konzentrationen des natruretischen Peptids vom B-Typ (BNP) korrelieren mit dem Schweregrad der Herzinsuffizienz (HF) und sind bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz im Endstadium signifikant erhöht. Allerdings ist die normale biologische kompensatorische Reaktion auf BNP bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz abgeschwächt. Patienten, die Kandidaten für eine UNOS 1B-Herztransplantation sind, haben relativ wenige Therapieoptionen, obwohl sie eine sehr kranke Patientenpopulation darstellen. Zu diesen Optionen gehören eine Transplantation, falls verfügbar, die intravenöse Verabreichung von Inotropika und/oder Vasodilatatoren oder die Implantation eines Kreislaufunterstützungsgeräts (z. Linksventrikuläres Unterstützungssystem). Natrecor (Nesiritide) ist eine humane rekombinante Form von BNP, die zur Behandlung von akuter dekompensierter Herzinsuffizienz zugelassen ist. Aus kontrollierten klinischen Studien liegen begrenzte Informationen zu den Wirkungen einer Infusion von Natreor (Nesiritid) über mehr als 72 Stunden vor. Basierend auf Berichten in der Literatur wurde Natrecor (Nesiritid) jedoch von unabhängigen Prüfärzten über viel längere Zeiträume bei Herzinsuffizienzpatienten im Endstadium eingesetzt, einschließlich Herztransplantationskandidaten mit UNOS-Status 1B, die gegenüber der Standardbehandlung refraktär sind. Bei diesen Patienten wurde Natrecor (Nesiritid) sicher als kontinuierliche Infusion über mehr als 2 und bis zu 210 Tage verabreicht. Diese Erfahrungen zeigten, dass die kontinuierliche Infusion von Natrecor (Nesiritid) gut vertragen wurde, die Hämodynamik (Blutzirkulation und die beteiligten Kräfte) gleichmäßig verbesserte, eine stabile Nierenfunktion (Niere) aufrechterhielt und den Bedarf an Herzunterstützungssystemen während der verlängerten Wartezeit auf Herz verringerte Transplantation. In kontrollierten klinischen Studien, über die in der Literatur berichtet wird, wurde Natrecor (Nesiritid) gleichzeitig mit mehreren anderen Standardtherapeutika gegen Herzinsuffizienz verabreicht, wie z Nitrate. Die gleichzeitige Gabe wurde gut vertragen und es wurden keine Arzneimittelwechselwirkungen beobachtet. Es wurde keine randomisierte kontrollierte Studie zur Beurteilung der Sicherheit einer Kombinationstherapie aus Nesiritid und Milrinon durchgeführt. Mehrere Untersuchungen wurden aufgrund von Bedenken hinsichtlich der potenziellen additiven blutdrucksenkenden (blutdrucksenkenden) Wirkung durchgeführt, die diese beiden Wirkstoffe bei gleichzeitiger Verabreichung ausüben können. Die Prüfärzte der Studie berichteten, dass die gleichzeitige Gabe von Milrinon und Nesiritid sicher und vorteilhaft zu sein schien, ohne Hinweise auf eine zusätzliche hypotensive (blutdrucksenkende) Wirkung. Die TMAC-Studie wird die Sicherheit und Wirksamkeit von Natrecor (Nesiritid) im Vergleich zu Placebo untersuchen, wenn es zur Standardbehandlung bei der Behandlung von refraktärer Herzinsuffizienz im Endstadium hinzugefügt wird. Diese prospektive, randomisierte (Patienten werden zufällig verschiedenen Behandlungen zugewiesen) parallel , multizentrische, doppelblinde (weder der Arzt noch der Patient wissen, ob dem Patienten ein Placebo oder das Testmedikament verabreicht wird), placebokontrollierte Studie wird mit Herztransplantationskandidaten mit UNOS-Status 1B (oder gleichwertig) durchgeführt, die Standard erhalten Pflege und kontinuierliche intravenöse Infusion von Dobutamin oder Milrinon während des Wartens auf eine Herztransplantation. Etwa 120 Patienten werden an dieser Studie teilnehmen. Eingeschriebene Patienten werden 1:1 randomisiert, um Natrecor (Nesiritid) als kontinuierliche Infusion zusätzlich zur Standardbehandlung und einem Inotropikum (Medikamente wie Dobutamin oder Milrinon, die zur Erhöhung der Herzfrequenz und zur Verbesserung der Herzkontraktionskraft verwendet werden) zu erhalten oder zu erhalten Placebo durch Dauerinfusion zusätzlich zur Standardbehandlung und einem Inotropikum (Dobutamin oder Milrinon). Die Patienten werden gemäß den Richtlinien in diesem Protokoll und den Praktiken des Studienzentrums stationär oder ambulant behandelt. Alle Patienten erhalten weiterhin ihre üblichen langfristigen Herzmedikamente (mit Ausnahme von kommerziellem Nesiritid). Dosisanpassungen des Studienmedikaments können gemäß den Richtlinien in diesem Protokoll und dem klinischen Urteil des Prüfarztes sowie gemäß den Dosierungsrichtlinien vorgenommen werden. Das Studienmedikament wird als kontinuierliche intravenöse Infusion unter der Kontrolle einer programmierbaren ambulanten Infusionspumpe für die 28 verabreicht -tägige Behandlungsdauer. Die Patienten werden zur Einleitung und Titration des Studienmedikaments ins Krankenhaus eingeliefert, um die Sicherheit zu gewährleisten, die Verträglichkeit zu beobachten und die empfohlene Dosis des Studienmedikaments zu erreichen. Tag 0 (Screening) umfasst die Durchführung der erforderlichen Verfahren und die Randomisierung. Baseline- und Screening-Verfahren können am selben Tag stattfinden. Zwischen den Besuchen an Tag 0 (Screening) und Tag 1 (Baseline) ist ein Zeitfenster von bis zu 7 Tagen zulässig, wenn die Umstände den Beginn der Dosierung des Studienmedikaments verzögern. Am folgenden Tag, Tag 1 (Baseline), beginnt die kontinuierliche Infusion des Studienmedikaments. Die Patienten werden für mindestens 3 Tage nach Beginn des Studienmedikaments zur Titration und Dosisoptimierung ins Krankenhaus eingeliefert. Ein Dosisoptimierungszeitraum von bis zu 5 Tagen ist zulässig. Die Patienten können nach Abschluss der Studienverfahren am 4. Dosierungstag (Tag 4) entlassen werden. Die Patienten werden für wöchentliche Besuche (± 2 Tage) bis Tag 28 (Beendigung der Behandlung) und erneut am Tag 35 für einen 7-tägigen Sicherheitsbesuch nach der Verabreichung in die Klinik zurückkehren. Am Tag 28 (Beendigung der Behandlung) können die Patienten nach Ermessen des Prüfarztes für bis zu 24 Stunden ins Krankenhaus eingeliefert werden, um sich den Studienverfahren zum Abschluss der Behandlung zu unterziehen. Diese Studie umfasst zwei Teilstudien: die Teilstudie zur Lungenfunktionsprüfung und die Teilstudie zur glomerulären Filtrationsrate. Alle TMAC-Patienten werden gebeten, an diesen Unterstudien teilzunehmen. Die Teilnahme ist optional und hat keinen Einfluss auf die Anmeldung oder Teilnahme am TMAC. Die Studienhypothese besagt, dass die kontinuierliche Verabreichung von Natrecor (Nesiritid) über 28 Tage als Ergänzung zur Standardtherapie (einschließlich Inotropika) sicher ist und einen klinischen Nutzen im Vergleich zu Placebo als Ergänzung zur Standardtherapie (einschließlich Inotropika) bietet. Das Studienmedikament wird kontinuierlich als Infusion mit fester Rate für 28 Tage ohne Bolusdosis verabreicht. Die Dosierung von Natrecor (Nesiritid) beginnt bei 0,005 µg/kg/min und kann bis zu einer Höchstdosis von 0,015 µg/kg/min titriert werden.