Natrecor (Nesiritide) nella gestione idonea al trapianto dell'insufficienza cardiaca congestizia-TMAC

Le concentrazioni di peptide natruretico di tipo B endogeno (BNP) sono correlate con la gravità dell'insufficienza cardiaca (HF) e sono significativamente elevate nei pazienti con insufficienza cardiaca grave allo stadio terminale. Tuttavia, la normale risposta compensatoria biologica al BNP è attenuata nei pazienti con insufficienza cardiaca grave. I pazienti che sono candidati al trapianto cardiaco UNOS 1B hanno relativamente poche opzioni per la terapia, nonostante costituiscano una popolazione di pazienti molto malata. Queste opzioni includono ottenere un trapianto, se disponibile, ricevere inotropi e/o vasodilatatori per via endovenosa o essere impiantati con un dispositivo di supporto circolatorio (ad es. dispositivo di assistenza ventricolare sinistra). Natrecor (Nesiritide) è una forma umana ricombinante di BNP approvata per l'uso nel trattamento dell'insufficienza cardiaca acuta scompensata. Sono disponibili informazioni limitate da studi clinici controllati sugli effetti dell'infusione di Natreor (nesiritide) per più di 72 ore. Tuttavia, sulla base dei rapporti in letteratura, Natrecor (nesiritide) è stato utilizzato da ricercatori indipendenti per periodi di tempo molto più lunghi in pazienti con insufficienza cardiaca allo stadio terminale, compresi i candidati al trapianto cardiaco UNOS Status 1B, che sono refrattari alle cure standard. In questi pazienti, Natrecor (nesiritide) è stato somministrato in modo sicuro mediante infusione continua per più di 2 e fino a 210 giorni. Queste esperienze hanno dimostrato che l'infusione continua di Natrecor (nesiritide) è stata ben tollerata, ha migliorato uniformemente l'emodinamica (circolazione del sangue e le forze coinvolte), ha mantenuto stabile la funzione renale (rene) e ha ridotto la necessità di dispositivi di assistenza ventricolare durante la prolungata attesa del cuore trapianto. In studi clinici controllati riportati in letteratura, Natrecor (nesiritide) è stato somministrato in concomitanza con diversi altri agenti terapeutici standard per lo scompenso cardiaco, come diuretici, inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE), beta-bloccanti, dopamina, dobutamina, anticoagulanti, digossina e nitrati. La somministrazione concomitante è stata ben tollerata e non sono state osservate interazioni farmacologiche. Non è stato condotto alcuno studio controllato randomizzato per valutare la sicurezza della terapia combinata con nesiritide e milrinone. Diverse indagini sono state intraprese a causa delle preoccupazioni sul potenziale effetto ipotensivo additivo (abbassamento della pressione sanguigna) che questi due agenti possono esercitare quando somministrati contemporaneamente. I ricercatori dello studio hanno riferito che la somministrazione concomitante di milrinone e nesiritide sembrava essere sicura e benefica, senza evidenza di un effetto ipotensivo additivo (abbassamento della pressione sanguigna). Lo studio TMAC esaminerà la sicurezza e l'efficacia di Natrecor (nesiritide), rispetto al placebo, quando aggiunto alle cure standard nella gestione dell'insufficienza cardiaca refrattaria allo stadio terminale. , multicentrico, in doppio cieco (né il medico né il paziente sanno se al paziente viene somministrato un placebo o il farmaco di prova), lo studio controllato con placebo sarà condotto con candidati al trapianto cardiaco UNOS Status 1B (o equivalente) che stanno ricevendo lo standard cura e infusione EV continua di dobutamina o milrinone in attesa del trapianto di cuore. A questo studio parteciperanno circa 120 pazienti. I pazienti arruolati saranno randomizzati 1:1 per ricevere Natrecor (nesiritide) per infusione continua in aggiunta alle cure standard e un inotropo (farmaci come la dobutamina o il milrinone usati per aumentare la frequenza cardiaca e migliorare la forza della contrazione cardiaca), o per ricevere placebo per infusione continua in aggiunta alle cure standard e un inotropo (dobutamina o milrinone). I pazienti saranno gestiti come ricoverati o ambulatoriali, secondo le linee guida di questo protocollo e le pratiche del centro studi. Tutti i pazienti continueranno a ricevere i loro soliti farmaci cardiaci a lungo termine (esclusa la nesiritide commerciale). Gli aggiustamenti della dose del farmaco in studio possono essere effettuati secondo le linee guida di questo protocollo e il giudizio clinico dello sperimentatore e in conformità con le linee guida sul dosaggio. Il farmaco in studio verrà somministrato come infusione endovenosa continua sotto il controllo di una pompa per infusione ambulatoriale programmabile per il 28 periodo di trattamento di 1 giorno. I pazienti saranno ricoverati in ospedale per l'inizio e la titolazione del farmaco in studio per garantire la sicurezza, osservare la tollerabilità e raggiungere la dose raccomandata del farmaco in studio. Il giorno 0 (screening) comporterà il completamento delle procedure richieste e la randomizzazione. Le procedure di riferimento e di screening possono avvenire lo stesso giorno. Sarà consentita una finestra fino a 7 giorni tra le visite del giorno 0 (screening) e del giorno 1 (basale) se le circostanze ritardano l'inizio della somministrazione del farmaco in studio. Il giorno seguente, Giorno 1 (Valore di riferimento), inizierà l'infusione continua del farmaco oggetto dello studio. I pazienti saranno ricoverati in ospedale per un minimo di 3 giorni dopo l'inizio del farmaco in studio per la titolazione e l'ottimizzazione della dose. Sarà consentito un periodo di ottimizzazione della dose fino a 5 giorni. I pazienti saranno idonei per la dimissione dopo il completamento delle procedure dello studio il 4° giorno di somministrazione (Giorno 4). I pazienti torneranno in clinica per visite settimanali (± 2 giorni) fino al giorno 28 (interruzione del trattamento) e di nuovo al giorno 35 per una visita di sicurezza post-somministrazione di 7 giorni. Alla visita del giorno 28 (interruzione del trattamento), i pazienti possono essere ricoverati in ospedale per un massimo di 24 ore a discrezione dello sperimentatore per sottoporsi alle procedure dello studio di fine trattamento. Questo studio comprende due sottostudi: il sottostudio sul test di funzionalità polmonare e il sottostudio sulla velocità di filtrazione glomerulare. A tutti i pazienti TMAC verrà chiesto di partecipare a questi sottostudi. La partecipazione è facoltativa e non pregiudica l'iscrizione o la partecipazione a TMAC. L'ipotesi dello studio è che la somministrazione continua di Natrecor (nesiritide) per 28 giorni quando aggiunto alla terapia standard (compresi gli inotropi) è sicura e fornisce un beneficio clinico rispetto al placebo aggiunto alla terapia standard (compresi gli inotropi). Il farmaco in studio verrà somministrato in modo continuo come infusione a velocità fissa per 28 giorni senza dose in bolo. Il dosaggio di Natrecor (nesiritide) inizierà a 0,005 mcg/kg/min e potrà essere titolato fino a una dose massima di 0,015 mcg/kg/min.