Natrecor (Nesiritide) w kwalifikującym się do przeszczepu leczeniu zastoinowej niewydolności serca-TMAC

Stężenia endogennego peptydu natruretycznego typu B (BNP) korelują z ciężkością niewydolności serca (HF) i są istotnie podwyższone u pacjentów z ciężką schyłkową niewydolnością serca. Jednak normalna biologiczna odpowiedź kompensacyjna na BNP jest osłabiona u pacjentów z ciężką HF. Pacjenci kandydaci do przeszczepu serca wg UNOS 1B mają stosunkowo niewiele możliwości terapeutycznych, mimo że stanowią populację pacjentów bardzo chorych. Opcje te obejmują przeszczep, jeśli taki jest dostępny, dożylne podanie leków inotropowych i (lub) leków rozszerzających naczynia krwionośne lub wszczepienie urządzenia wspomagającego krążenie (np. Urządzenie wspomagające lewą komorę). Natrecor (Nesiritide) to ludzka rekombinowana postać BNP zatwierdzona do stosowania w leczeniu ostrej zdekompensowanej HF. Dostępne są ograniczone informacje z kontrolowanych badań klinicznych dotyczących skutków wlewu leku Natreor (nezyrytyd) przez okres dłuższy niż 72 godziny. Jednakże, na podstawie doniesień w literaturze, Natrecor (nezyrytyd) był stosowany przez niezależnych badaczy przez znacznie dłuższy czas u pacjentów ze schyłkową niewydolnością serca, w tym u kandydatów do przeszczepu serca o statusie 1B UNOS, którzy są oporni na standardowe leczenie. U tych pacjentów Natrecor (nesyrytyd) był bezpiecznie podawany w ciągłej infuzji przez ponad 2 do 210 dni. Doświadczenia te wykazały, że ciągły wlew Natrecor (nesyrytydu) był dobrze tolerowany, równomiernie poprawiał hemodynamikę (krążenie krwi i zaangażowane siły), utrzymywał stabilną czynność nerek (nerek) i zmniejszał potrzebę stosowania urządzeń wspomagających pracę komór podczas przedłużonego oczekiwania na akcję serca przeszczep. W kontrolowanych badaniach klinicznych opisanych w literaturze, Natrecor (nesyrytyd) podawano jednocześnie z kilkoma innymi standardowymi lekami stosowanymi w leczeniu HF, takimi jak leki moczopędne, inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE), beta-adrenolityki, dopamina, dobutamina, leki przeciwzakrzepowe, digoksyna i doustne azotany. Jednoczesne dawkowanie było dobrze tolerowane i nie obserwowano interakcji między lekami. Nie przeprowadzono randomizowanego, kontrolowanego badania oceniającego bezpieczeństwo terapii skojarzonej nezyrytydem i milrinonem. Podjęto kilka badań ze względu na obawy dotyczące potencjalnego efektu hipotensyjnego (obniżającego ciśnienie krwi), jaki te dwa środki mogą wywierać, gdy są podawane jednocześnie. Badacze stwierdzili, że jednoczesne podawanie milrinonu i nezyrytydu wydaje się być bezpieczne i korzystne, bez dowodów na addytywne działanie hipotensyjne (obniżające ciśnienie krwi). W badaniu TMAC zbadane zostanie bezpieczeństwo i skuteczność preparatu Natrecor (nesyrytyd) w porównaniu z placebo, gdy zostanie on dodany do standardowej opieki w leczeniu schyłkowej, opornej na leczenie HF. To prospektywne, randomizowane (pacjentom przypisuje się różne metody leczenia na podstawie przypadku), równoległe , wieloośrodkowe, podwójnie ślepe badanie (ani lekarz, ani pacjent nie wiedzą, czy pacjentowi podaje się placebo, czy lek testowy), kontrolowane placebo badanie zostanie przeprowadzone z kandydatami do przeszczepu serca o statusie UNOS 1B (lub równoważnym), którzy otrzymują standardowe opieki i ciągłego wlewu IV dobutaminy lub milrinonu w oczekiwaniu na przeszczep serca. W badaniu weźmie udział około 120 pacjentów. Zakwalifikowani pacjenci zostaną losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej Natrecor (nesyrytyd) w ciągłym wlewie oprócz standardowego leczenia i jednego leku inotropowego (leki takie jak dobutamina lub milrinon stosowane w celu zwiększenia częstości akcji serca i poprawy siły skurczu serca) lub do placebo w ciągłym wlewie oprócz standardowego leczenia i jednego leku inotropowego (dobutaminy lub milrinonu). Pacjenci będą leczeni jako pacjenci hospitalizowani lub ambulatoryjni, zgodnie z wytycznymi zawartymi w niniejszym protokole i praktykami ośrodka badawczego. Wszyscy pacjenci będą nadal otrzymywać zwykłe, długoterminowe leki nasercowe (z wyłączeniem komercyjnego nezyrytydu). Dostosowania dawki badanego leku można dokonać zgodnie z wytycznymi zawartymi w niniejszym protokole i kliniczną oceną badacza oraz zgodnie z wytycznymi dotyczącymi dawkowania. Badany lek będzie podawany w postaci ciągłej infuzji dożylnej pod kontrolą programowalnej ambulatoryjnej pompy infuzyjnej przez 28 dni -dniowy okres leczenia. Pacjenci będą hospitalizowani w celu rozpoczęcia i dostosowania dawki badanego leku w celu zapewnienia bezpieczeństwa, obserwacji tolerancji i osiągnięcia zalecanej dawki badanego leku. Dzień 0 (badanie przesiewowe) będzie obejmował wypełnienie wymaganych procedur i randomizację. Procedury wyjściowe i przesiewowe mogą mieć miejsce tego samego dnia. Pomiędzy wizytami w dniu 0 (badanie przesiewowe) a dniem 1 (linia bazowa) będzie dozwolone okno trwające do 7 dni, jeśli okoliczności opóźnią rozpoczęcie dawkowania badanego leku. Następnego dnia, Dzień 1 (linia bazowa), rozpocznie się ciągła infuzja badanego leku. Pacjenci będą hospitalizowani przez co najmniej 3 dni po rozpoczęciu przyjmowania badanego leku w celu dostosowania dawki i optymalizacji dawki. Dozwolony będzie okres optymalizacji dawki do 5 dni. Pacjenci będą kwalifikować się do wypisu po zakończeniu procedur badania czwartego dnia dawkowania (dzień 4). Pacjenci będą wracać do kliniki na cotygodniowe wizyty (± 2 dni) do dnia 28 (zakończenie leczenia) i ponownie w dniu 35 na 7-dniową wizytę bezpieczeństwa po podaniu dawki. Podczas wizyty w dniu 28 (zakończenie leczenia) Pacjenci mogą być hospitalizowani do 24 godzin według uznania badacza w celu poddania się procedurom badania kończącego leczenie. Badanie to obejmuje dwa badania podrzędne: badanie podrzędne dotyczące badania funkcji płuc i badanie podrzędne dotyczące wskaźnika przesączania kłębuszkowego. Wszyscy pacjenci TMAC zostaną poproszeni o udział w tych badaniach cząstkowych. Uczestnictwo jest opcjonalne i nie wpływa na rejestrację ani uczestnictwo w TMAC. Hipoteza badawcza jest taka, że ​​ciągłe podawanie Natrecor (nesyrytydu) przez 28 dni, gdy jest dodawane do standardowego leczenia (w tym leków inotropowych), jest bezpieczne i zapewnia korzyść kliniczną w porównaniu z placebo dodanym do standardowego leczenia (w tym leków inotropowych). Badany lek będzie podawany w sposób ciągły we wlewie o ustalonej szybkości przez 28 dni bez dawki bolusowej. Dawkowanie Natrecor (nezyrytydu) rozpocznie się od 0,005 μg/kg/min i może być stopniowo zwiększane do maksymalnej dawki 0,015 μg/kg/min.