WENBIT - Intervenční studie vitaminu B v západním Norsku (WENBIT)

STAV TECHNIKY Onemocnění koronárních tepen (CAD) je jednou z našich běžných nemocí a navzdory poklesu úmrtnosti na akutní koronární syndromy v západním světě zůstává CAD nejdůležitější příčinou úmrtí v Norsku.

HOMOCYSTEIN Homocystein (Hcy) je aminokyselina a celkový homocystein (tHcy) je součet několika různých forem Hcy, který je přítomen v krvi, obvykle měřen v séru nebo plazmě. Populační studie plazmatického tHcy u 18 043 jedinců v Hordalandu v Norsku prokázala, že plazmatické tHcy je obvykle mezi 5 a 15 mikromol/l, je vyšší u mužů než u žen a zvyšuje se s věkem [Nygård, et al., 1995].

KYSELINA LISTOVÁ Nejčastější příčinou zvýšeného tHcy je nízký příjem kyseliny listové (vitamín B), která se vyskytuje v mnoha druzích ovoce, zeleniny, jaterních produktů, mléka a chleba. Vitamínové doplňky, které se prodávají bez lékařského předpisu, běžně obsahují kyselinu listovou (0,1 nebo 0,2 mg v Norsku, 0,4 nebo 0,8 mg v jiných zemích). Ve Spojených státech a Spojeném království je mnoho potravinářských výrobků obohaceno kyselinou listovou. Úřad pro potraviny a léčiva ve Spojených státech zavedl od roku 1998 fortifikaci kyselinou listovou pro některé produkty. Důvodem této politiky je snížit výskyt defektů neurální trubice, což je třída závažných vrozených malformací. Několik studií také prokázalo přímý vztah mezi sérovou kyselinou listovou a ischemickou chorobou srdeční.

STŘEDNĚ ZVÝŠENÉ THcy A KARDIOVASKULÁRNÍ ONEMOCNĚNÍ Více než dvacet retrospektivních a tři prospektivní studie, včetně dvou norských [Nygård, et al., 1997], za posledních dvacet let prokázaly vztah mezi tHcy měřeným v séru nebo plazmě a koronárním srdečním onemocněním, periferním onemocnění tepen nebo mrtvice [Boushey, a kol., 1995, Ueland, a kol., 1992]. Metaanalýza provedená Boushey et al [Boushey, et al., 1995] odhadla, že rozdíl 5 mikromol/l v tHcy zvyšuje riziko onemocnění koronárních tepen o 60 %. Mezi běžné příčiny středně zvýšené tHcy patří nutriční deficit kyseliny listové, vitaminu B6 a B12, genetické variace v genech kódujících klíčové enzymy metabolismu Hcy (např. termolabilní MTHFR) a, jak bylo prokázáno v Hordaland Homocysteine ​​Study [Nygård, et al. , 1995], faktory životního stylu jako kouření, pití kávy a cvičení.

VITAMINOTERAPIE Společným rysem většiny jedinců se zvýšeným tHcy je reakce na léčbu kyselinou listovou. Jedinou výjimkou je nedostatek vitaminu B12, který je třeba upravit vhodnou terapií. Nedávná metaanalýza ukazuje, že průměrný účinek kyseliny listové na snížení tHcy v dávkách 0,5-5,0 mg/den je 25 % při hladinách tHcy 12 mikromol/l [Homocysteine ​​Lowering Trialists' Collaboration, 1998 #1892]. Studie dále ukazuje, že absolutní a procentuální snížení tHcy je vyšší u subjektů s vyššími hladinami tHcy a zvláště nízkými koncentracemi kyseliny listové. Navíc se zdá, že doplňková denní perorální terapie s 0,5 mg B12 má malý, ale významný dodatečný účinek na snížení tHcy, zatímco vitamin B6 v průměrné dávce 16,5 mg denně nemá žádný vliv na bazální hladiny tHcy.

RANDOMIZOVANÉ ZKOUŠKY S KYSELINOU LISTOVOU Existují solidní důkazy, že tHcy souvisí s kardiovaskulárním onemocněním. Víme, že tHcy u většiny pacientů snadno snižuje kyselina listová, ale nemůžeme vědět, že kyselina listová zabrání kardiovaskulárním onemocněním nebo komplikacím takového onemocnění, dokud nebudou provedeny randomizované dvojitě zaslepené studie. Jediný možný problém s kyselinou listovou je, že může napravit anémii, ale ne neuropatii z nedostatku vitaminu B12. To vyžaduje pečlivý screening na nedostatek B12 nebo kombinaci kyseliny listové s B12 v dostatečné perorální dávce k léčbě příležitostné perniciózní anémie.

RANDOMIZOVANÉ TESTY S VITAMINEM B6 Údaje z několika studií ukazují, že nevhodný stav vitaminu B6 je silným rizikovým faktorem kardiovaskulárních onemocnění a že toto zvýšené riziko pravděpodobně nezávisí na hladinách tHcy. Běžně používané režimy snižování tHcy kombinující kyselinu listovou a vitamín B6 tedy nelze použít k testování homocysteinové teorie aterosklerózy.

MĚŘENÍ HOMOCYSTEINU A VITAMINŮ Stanovení tHcy a souvisejících aminokyselin a vitamínů B bude provedeno na katedře farmakologie Univerzity v Bergenu. Tyto analýzy budou provedeny u všech pacientů při randomizaci a při sledování po 1 měsíci a 1 roce a budou sloužit jako monitorování compliance a také dávají možnost dát do souvislosti klinické příhody například s množstvím snížení plazmy tHcy.

ŘÍDICÍ VÝBOR

• Profesor Jan Erik Nordrehaug, přednosta Kliniky srdečních chorob Fakultní nemocnice Haukeland.
• Profesoři Helga Refsum, Per Magne Ueland a Stein Emil Vollset z Locus of Homocysteine ​​and Related B vitamins, University of Bergen.
• Profesor Ottar Nygård, Oddělení srdečních chorob, Haukeland University Hospital, a Locus of Homocysteine ​​a příbuzných vitamínů B.
• Profesor Dennis W Nilsen, Sekce srdečních chorob, Stavanger University Hospital

VLASTNICTVÍ DAT A PUBLIKACE VÝSLEDKŮ Všechna data shromážděná speciálně pro tuto studii jsou majetkem společnosti WENBIT. Data, která jsou již evidována podle rutinních postupů v zúčastněných centrech, jsou majetkem centra nebo oddělení doručujícího data a společnosti WENBIT. Řídící výbor WENBIT disponuje všemi údaji evidovanými v databázi WENBIT a jakékoli použití těchto údajů včetně přípravy a publikování vědeckých zpráv musí být schváleno Řídícím výborem. Vědecké články bude publikovat WENBIT nebo jmenovitě uvedení autoři. Autorská sekvence by měla být schválena Řídícím výborem a založena na příspěvku. Měly by být podporovány pobídky k zapojení článků do disertační práce. Všichni spolupracovníci studie budou jmenovitě uvedeni v části přílohy hlavního článku studie. Výsledky budou publikovány v recenzovaných vědeckých časopisech a v časopisech pro širokou veřejnost.

LITERATURA

• Boushey CJ, Beresford SAA, Omenn GS, Motulsky AG. Kvantitativní hodnocení plazmatického homocysteinu jako rizikového faktoru pro vaskulární onemocnění: Pravděpodobný přínos zvýšení příjmu kyseliny listové. JAMA 1995;274:1049-1057.
• Protokol NORVIT září 1998, Institute of Community Medicine, University of Tromsø, Norsko
• Nygård O, Nordrehaug JE, Refsum H, Farstad M, Ueland PM, Vollset SE. Plazmatické hladiny homocysteinu a mortalita u pacientů s onemocněním koronárních tepen. N Engl J Med 1997;337:230-236.
• Nygård O, Vollset SE, Refsum H, Stensvold I, Tverdal A, Nordrehaug JE, et al. Celkový plazmatický homocystein a kardiovaskulární rizikový profil. Hordalandská studie homocysteinu. JAMA 1995;274:1526-1533.
• Ueland PM, Refsum H, Brattström L. Plazmatický homocystein a kardiovaskulární onemocnění. In: Francis RBJ, ed. Aterosklerotické kardiovaskulární onemocnění, hemostáza a endoteliální funkce. New York: Marcel Dekker, Inc.; 1992:183-236.