WENBIT - Estudo de Intervenção com Vitamina B da Noruega Ocidental (WENBIT)

ANTECEDENTES A doença arterial coronária (DAC) é uma das nossas doenças comuns e, apesar do declínio da mortalidade por síndromes coronárias agudas no mundo ocidental, a DAC continua a ser a causa de morte mais importante na Noruega.

HOMOCISTEÍNA A homocisteína (Hcy) é um aminoácido e a homocisteína total (tHcy) é a soma de várias formas diferentes de Hcy que está presente no sangue, geralmente medida em soro ou plasma. Um estudo populacional de tHcy plasmática em 18.043 indivíduos em Hordaland, Noruega, demonstrou que a tHcy plasmática geralmente está entre 5 e 15 micromoles/L, é maior em homens do que em mulheres e aumenta com a idade [Nygård, et al., 1995].

ÁCIDO FÓLICO A causa mais comum de tHcy elevada é a baixa ingestão de ácido fólico (uma vitamina B) que ocorre em muitas frutas, vegetais, produtos derivados do fígado, leite e pão. Os suplementos vitamínicos vendidos sem receita geralmente contêm ácido fólico (0,1 ou 0,2 mg na Noruega, 0,4 ou 0,8 mg em outros países). Nos Estados Unidos e no Reino Unido, muitos produtos alimentícios são enriquecidos com ácido fólico. A Food and Drug Administration nos Estados Unidos tornou obrigatória a fortificação com ácido fólico para alguns produtos a partir de 1998. A justificativa para essa política é reduzir a ocorrência de defeitos do tubo neural, uma classe de malformações congênitas graves. Vários estudos também mostraram uma relação direta entre ácido fólico sérico e doença cardíaca coronária.

THcy MODERADAMENTE ELEVADA E DOENÇA CARDIOVASCULAR Mais de vinte estudos retrospectivos e três estudos prospectivos, incluindo dois noruegueses [Nygård, et al., 1997], nos últimos vinte anos demonstraram uma relação entre tHcy medida no soro ou plasma e doença cardíaca coronária, periférica doença arterial ou acidente vascular cerebral [Boushey, et al., 1995, Ueland, et al., 1992]. A metanálise realizada por Boushey et al [Boushey, et al., 1995] estimou que uma diferença de 5 micromol/L na tHcy aumenta o risco de doença arterial coronariana em 60%. Causas comuns de tHcy moderadamente elevada incluem deficiência nutricional de ácido fólico, vitamina B6 e B12, variação genética em genes que codificam enzimas-chave do metabolismo da Hcy (por exemplo, MTHFR termolábil) e, conforme demonstrado no Hordaland Homocysteine ​​Study [Nygård, et al. , 1995], fatores de estilo de vida como tabagismo, consumo de café e exercícios.

TERAPIA VITAMINICA Uma característica comum da maioria dos indivíduos com tHcy elevada é a capacidade de resposta à terapia com ácido fólico. Uma exceção é a deficiência de vitamina B12 que precisa ser corrigida com terapia apropriada. Uma meta-análise recente mostra que o efeito médio de redução da tHcy do ácido fólico em doses de 0,5-5,0 mg/dia é de 25% em níveis tHcy de 12 micromoles/L [Homocysteine ​​Lowering Trialists' Collaboration, 1998 #1892]. O estudo mostra ainda que a redução absoluta e percentual em tHcy é maior em indivíduos com níveis mais altos de tHcy e concentrações particularmente baixas de ácido fólico. Além disso, a terapia oral diária adicional com 0,5 mg de B12 parece ter um pequeno, mas significativo efeito adicional na redução da tHcy, enquanto a vitamina B6 em uma dose média de 16,5 mg por dia não tem efeito nos níveis basais de tHcy.

ENSAIOS RANDOMIZADOS COM ÁCIDO FÓLICO Existem evidências sólidas de que a tHcy está associada a doenças cardiovasculares. Sabemos que o tHcy é facilmente reduzido pelo ácido fólico na maioria dos pacientes, mas não podemos saber se o ácido fólico prevenirá doenças cardiovasculares ou complicações de tais doenças até que sejam realizados estudos duplo-cegos randomizados. O único problema possível com o ácido fólico é que ele pode corrigir a anemia, mas não a neuropatia da deficiência de vitamina B12. Isso requer triagem cuidadosa para deficiência de B12 ou combinação de ácido fólico com B12 em uma dose oral suficiente para tratar uma anemia perniciosa ocasional.

ENSAIOS RANDOMIZADOS COM VITAMINA B6 Dados de vários estudos mostram que o status inadequado de vitamina B6 é um forte fator de risco para doença cardiovascular e que esse risco aumentado provavelmente é independente dos níveis de tHcy. Assim, regimes de redução de tHcy comumente aplicados combinando ácido fólico e vitamina B6 não podem ser aplicados para testar a teoria da homocisteína da aterosclerose.

MEDIDAS DE HOMOCISTEÍNA E VITAMINAS A determinação de tHcy e aminoácidos associados e vitaminas B será realizada no Departamento de Farmacologia da Universidade de Bergen. Essas análises serão feitas em todos os pacientes na randomização e no acompanhamento após 1 mês e 1 ano, e servirão como monitoramento da adesão e também darão a possibilidade de relacionar eventos clínicos a, por exemplo, a quantidade de redução no plasma tHcy.

COMITÊ DIRETOR

• Professor Jan Erik Nordrehaug, Chefe do Departamento de Doenças Cardíacas, Haukeland University Hospital.
• Professores Helga Refsum, Per Magne Ueland e Stein Emil Vollset no Locus de Homocisteína e Vitaminas B Relacionadas, Universidade de Bergen.
• Professor Ottar Nygård, Departamento de Doenças Cardíacas, Haukeland University Hospital, e Locus de Homocisteína e Vitaminas B Relacionadas.
• Professor Dennis W Nilsen, Seção de Doenças Cardíacas, Stavanger University Hospital

PROPRIEDADE DOS DADOS E PUBLICAÇÃO DOS RESULTADOS Todos os dados coletados especificamente para o estudo são de propriedade do WENBIT. Os dados que já são registrados de acordo com os procedimentos de rotina nos centros participantes, são de propriedade do centro ou departamento que entrega os dados e do WENBIT. O Steering Committee do WENBIT dispõe de todos os dados registrados no banco de dados do WENBIT, e qualquer uso desses dados, incluindo a preparação e publicação de relatórios científicos, deve ser aprovado pelo The Steering Committee. Os artigos científicos serão publicados pela WENBIT ou por autores mencionados nominalmente. A sequência dos autores deve ser aprovada pelo Comitê Diretivo e baseada na contribuição. Incentivos para envolver artigos como parte da tese de doutorado devem ser incentivados. Todos os colaboradores do estudo serão mencionados nominalmente em uma seção Apêndice do artigo principal do estudo. Os resultados serão publicados em revistas científicas revisadas por pares e em revistas para o público em geral.

LITERATURA

• Boushey CJ, Beresford SAA, Omenn GS, Motulsky AG. Uma avaliação quantitativa da homocisteína plasmática como fator de risco para doença vascular: prováveis ​​benefícios do aumento da ingestão de ácido fólico. JAMA 1995;274:1049-1057.
• Protocolo NORVIT setembro de 1998, Instituto de Medicina Comunitária, Universidade de Tromsø, Noruega
• Nygård O, Nordrehaug JE, Refsum H, Farstad M, Ueland PM, Vollset SE. Níveis plasmáticos de homocisteína e mortalidade em pacientes com doença arterial coronariana. N Engl J Med 1997;337:230-236.
• Nygård O, Vollset SE, Refsum H, Stensvold I, Tverdal A, Nordrehaug JE, et al. Homocisteína plasmática total e perfil de risco cardiovascular. O Hordaland Homocysteine ​​Study. JAMA 1995;274:1526-1533.
• Ueland PM, Refsum H, Brattström L. Plasma homocisteína e doença cardiovascular. In: Francis RBJ, ed. Doença Cardiovascular Aterosclerótica, Hemostasia e Função Endotelial. Nova York: Marcel Dekker, Inc.; 1992:183-236.