WENBIT - Vestnorge B-vitamininterventionsforsøg (WENBIT)

BAGGRUND Koronararteriesygdom (CAD) er en af ​​vores almindelige sygdomme, og på trods af faldet i dødeligheden af ​​akutte koronare syndromer i den vestlige verden, er CAD fortsat den vigtigste dødsårsag i Norge.

HOMOCYSTEIN Homocystein (Hcy) er en aminosyre, og total homocystein (tHcy) er summen af ​​flere forskellige former for Hcy, der er til stede i blodet, normalt målt i serum eller plasma. En befolkningsbaseret undersøgelse af plasma tHcy hos 18.043 individer i Hordaland, Norge viste, at plasma tHcy normalt er mellem 5 og 15 mikromol/L, er højere hos mænd end hos kvinder og stiger med alderen [Nygård, et al., 1995].

FOLINSYRE Den mest almindelige årsag til forhøjet tHcy er lavt indtag af folinsyre (et B-vitamin), der forekommer i mange frugter, grøntsager, leverprodukter, mælk og brød. Vitamintilskud, der sælges uden recept, indeholder almindeligvis folinsyre (0,1 eller 0,2 mg i Norge, 0,4 eller 0,8 mg i andre lande). I USA og Storbritannien er mange fødevarer beriget med folinsyre. Food and Drug Administration i USA har gjort berigelse med folinsyre obligatorisk for nogle produkter fra 1998. Begrundelsen for denne politik er at reducere forekomsten af ​​neuralrørsdefekter, en klasse af alvorlige medfødte misdannelser. Adskillige undersøgelser har også vist en direkte sammenhæng mellem serumfolinsyre og koronar hjertesygdom.

MODERALT FORHØJET tHcy OG Hjerte- og karsygdomme Mere end tyve retrospektive og tre prospektive undersøgelser, herunder to norske [Nygård, et al., 1997], har over de sidste tyve år påvist en sammenhæng mellem tHcy målt i serum eller plasma og koronar hjertesygdom, perifer. arteriesygdom eller slagtilfælde [Boushey, et al., 1995, Ueland, et al., 1992]. Metaanalysen udført af Boushey et al [Boushey et al., 1995] anslog, at en 5 mikromol/L forskel i tHcy øger risikoen for koronararteriesygdom med 60 %. Almindelige årsager til moderat forhøjet tHcy omfatter ernæringsmangel på folinsyre, vitamin B6 og B12, genetisk variation i gener, der koder for nøgleenzymer i Hcy-metabolismen (f.eks. termolabile MTHFR) og, som vist i Hordaland Homocysteine ​​Study [Nygård, et al. , 1995], livsstilsfaktorer som rygning, kaffedrikning og motion.

VITAMINTERAPI Et fællestræk hos de fleste personer med forhøjet tHcy er reaktion på folinsyrebehandling. En undtagelse er vitamin B12-mangel, som skal korrigeres med passende behandling. En nylig meta-analyse viser, at folinsyres gennemsnitlige tHcy-sænkende effekt ved doser 0,5-5,0 mg/dag er 25 % ved tHcy-niveauer på 12 mikromol/L [Homocystein Lowering Trialists' Collaboration, 1998 #1892]. Undersøgelsen viser endvidere, at den absolutte og procentvise reduktion i tHcy er højere hos personer med højere tHcy-niveauer og særligt lave folinsyrekoncentrationer. Yderligere daglig oral behandling med 0,5 mg B12 synes at have en lille, men signifikant yderligere tHcy-sænkende effekt, hvorimod vitamin B6 ved en gennemsnitlig dosis på 16,5 mg dagligt ikke har nogen effekt på basale tHcy-niveauer.

RANDOMISEREDE FORSØG MED FOLSYRE Der er solide beviser for, at tHcy er forbundet med hjerte-kar-sygdomme. Vi ved, at tHcy let sænkes af folinsyre hos de fleste patienter, men vi kan ikke vide, at folinsyre vil forhindre hjerte-kar-sygdomme eller komplikationer af en sådan sygdom, før der udføres randomiserede dobbeltblindede forsøg. Det eneste mulige problem med folinsyre er, at det kan korrigere anæmien, men ikke neuropatien af ​​vitamin B12-mangel. Dette nødvendiggør omhyggelig screening for B12-mangel eller kombination af folinsyre med B12 i en tilstrækkelig oral dosis til at behandle en lejlighedsvis perniciøs anæmi.

RANDOMISEREDE FORSØG MED VITAMIN B6 Data fra flere undersøgelser viser, at uhensigtsmæssig vitamin B6-status er en stærk risikofaktor for hjerte-kar-sygdomme, og at denne øgede risiko sandsynligvis er uafhængig af tHcy-niveauer. Således kan almindeligt anvendte tHcy-sænkende regimer, der kombinerer folinsyre og vitamin B6, ikke anvendes til at teste homocysteinteorien om aterosklerose.

HOMOCYSTEIN- OG VITAMINMÅLINGER Bestemmelse af tHcy og associerede aminosyrer og B-vitaminer vil blive udført ved Institut for Farmakologi ved Universitetet i Bergen. Disse analyser vil blive foretaget på alle patienter ved randomisering og ved opfølgning efter 1 måned og 1 år, og vil både fungere som monitorering af compliance og også give mulighed for at relatere kliniske hændelser til fx mængden af ​​reduktion i plasma. tHcy.

STYREUDVALGET

• Professor Jan Erik Nordrehaug, afdelingsleder for Hjertesygdomme, Haukeland Universitetshospital.
• Professorerne Helga Refsum, Per Magne Ueland og Stein Emil Vollset ved Locus of Homocysteine ​​and Related B vitamins, University of Bergen.
• Professor Ottar Nygård, Afdeling for Hjertesygdomme, Haukeland Universitetshospital, og Locus of Homocysteine ​​and Related B-vitamins.
• Professor Dennis W Nilsen, Sektion for hjertesygdomme, Stavanger Universitetshospital

DATAEJERSKAB OG OFFENTLIGGØRELSE AF RESULTATER Alle data indsamlet specifikt til undersøgelsen ejes af WENBIT. Data, der allerede er registreret i henhold til rutinemæssige procedurer på de deltagende centre, ejes af det center eller den afdeling, der leverer dataene, og af WENBIT. WENBIT-styregruppen råder over alle data, der er registreret i WENBIT-databasen, og enhver brug af disse data, herunder udarbejdelse og offentliggørelse af videnskabelige rapporter, skal godkendes af styregruppen. Videnskabelige artikler vil blive publiceret af WENBIT eller af forfattere nævnt ved navn. Forfattersekvensen skal godkendes af styregruppen og være baseret på bidrag. Der bør tilskyndes til incitamenter til at inddrage artikler som en del af doktorafhandlingen. Alle samarbejdspartnere i undersøgelsen vil blive nævnt ved navn i et appendiks-afsnit i hovedartiklen fra undersøgelsen. Resultaterne vil blive offentliggjort i peer-reviewede videnskabelige tidsskrifter og i magasiner for den brede offentlighed.

LITTERATUR

• Boushey CJ, Beresford SAA, Omenn GS, Motulsky AG. En kvantitativ vurdering af plasmahomocystein som en risikofaktor for vaskulær sygdom: Sandsynlige fordele ved at øge folinsyreindtaget. JAMA 1995;274:1049-1057.
• NORVIT Protocol september 1998, Institut for Samfundsmedicin, Universitetet i Tromsø, Norge
• Nygård O, Nordrehaug JE, Refsum H, Farstad M, Ueland PM, Vollset SE. Plasma homocystein niveauer og dødelighed hos patienter med koronararteriesygdom. N Engl J Med 1997;337:230-236.
• Nygård O, Vollset SE, Refsum H, Stensvold I, Tverdal A, Nordrehaug JE, et al. Total plasma homocystein og kardiovaskulær risikoprofil. Hordaland Homocystein-undersøgelsen. JAMA 1995;274:1526-1533.
• Ueland PM, Refsum H, Brattström L. Plasma homocystein og kardiovaskulær sygdom. I: Francis RBJ, red. Aterosklerotisk kardiovaskulær sygdom, hæmostase og endotelfunktion. New York: Marcel Dekker, inc.; 1992:183-236.