WENBIT - Prova di intervento con vitamina B della Norvegia occidentale (WENBIT)

BACKGROUND La malattia coronarica (CAD) è una delle nostre malattie comuni e, nonostante il calo della mortalità per sindromi coronariche acute nel mondo occidentale, la CAD rimane la più importante causa di morte in Norvegia.

OMOCISTEINA L'omocisteina (Hcy) è un aminoacido e l'omocisteina totale (tHcy) è la somma di diverse forme di Hcy presenti nel sangue, solitamente misurate nel siero o nel plasma. Uno studio di popolazione sulla tHcy plasmatica in 18.043 individui a Hordaland, in Norvegia, ha dimostrato che la tHcy plasmatica di solito è compresa tra 5 e 15 micromol/L, è più alta negli uomini che nelle donne e aumenta con l'età [Nygård, et al., 1995].

ACIDO FOLICO La causa più comune di tHcy elevato è il basso apporto di acido folico (una vitamina B) che si trova in molti frutti, verdure, prodotti a base di fegato, latte e pane. Gli integratori vitaminici venduti senza ricetta contengono comunemente acido folico (0,1 o 0,2 mg in Norvegia, 0,4 o 0,8 mg in altri paesi). Negli Stati Uniti e nel Regno Unito molti prodotti alimentari sono fortificati con acido folico. La Food and Drug Administration negli Stati Uniti ha reso obbligatoria la fortificazione con acido folico per alcuni prodotti dal 1998. La logica di questa politica è ridurre l'insorgenza di difetti del tubo neurale, una classe di gravi malformazioni congenite. Diversi studi hanno anche dimostrato una relazione diretta tra acido folico sierico e malattia coronarica.

THcy MODERAMENTE ELEVATA E MALATTIE CARDIOVASCOLARI Più di venti studi retrospettivi e tre studi prospettici, inclusi due norvegesi [Nygård, et al., 1997], negli ultimi vent'anni hanno dimostrato una relazione tra la tHcy misurata nel siero o nel plasma e la malattia coronarica, periferica arteriopatia o ictus [Boushey, et al., 1995, Ueland, et al., 1992]. La meta-analisi eseguita da Boushey et al [Boushey, et al., 1995] ha stimato che una differenza di 5 micromol/L in tHcy aumenta il rischio di malattia coronarica del 60%. Cause comuni di tHcy moderatamente elevato includono carenza nutrizionale di acido folico, vitamina B6 e B12, variazione genetica nei geni che codificano gli enzimi chiave del metabolismo dell'Hcy (ad esempio, MTHFR termolabile) e, come dimostrato nell'Hordaland Homocysteine ​​Study [Nygård, et al. , 1995], fattori legati allo stile di vita come il fumo, il consumo di caffè e l'esercizio fisico.

TERAPIA VITAMINICA Una caratteristica comune della maggior parte degli individui con tHcy elevata è la risposta alla terapia con acido folico. Un'eccezione è la carenza di vitamina B12 che deve essere corretta con una terapia appropriata. Una recente meta-analisi mostra che l'effetto medio di riduzione del tHcy dell'acido folico a dosi 0,5-5,0 mg/die è del 25% a livelli di tHcy di 12 micromol/L [Homocysteine ​​Lowering Trialists' Collaboration, 1998 #1892]. Lo studio mostra inoltre che la riduzione assoluta e percentuale di tHcy è maggiore nei soggetti con livelli di tHcy più elevati e concentrazioni particolarmente basse di acido folico. Inoltre, la terapia orale giornaliera aggiuntiva con 0,5 mg di vitamina B12 sembra avere un piccolo ma significativo effetto aggiuntivo di riduzione del tHcy, mentre la vitamina B6 a una dose media di 16,5 mg al giorno non ha alcun effetto sui livelli basali di tHcy.

STUDI RANDOMIZZATI CON L'ACIDO FOLICO Esistono solide prove che il tHcy è associato a malattie cardiovascolari. Sappiamo che tHcy è facilmente abbassato dall'acido folico nella maggior parte dei pazienti, ma non possiamo sapere che l'acido folico previene le malattie cardiovascolari o le complicanze di tali malattie fino a quando non verranno effettuati studi randomizzati in doppio cieco. L'unico possibile problema con l'acido folico è che può correggere l'anemia, ma non la neuropatia, da carenza di vitamina B12. Ciò richiede un attento screening per la carenza di B12 o la combinazione di acido folico con B12 in una dose orale sufficiente per trattare un'anemia perniciosa occasionale.

STUDI RANDOMIZZATI CON VITAMINA B6 I dati di numerosi studi mostrano che uno stato inappropriato di vitamina B6 è un forte fattore di rischio per le malattie cardiovascolari e che questo aumento del rischio è probabilmente indipendente dai livelli di tHcy. Pertanto, i regimi di riduzione del tHcy comunemente applicati che combinano acido folico e vitamina B6 non possono essere applicati per testare la teoria dell'aterosclerosi dell'omocisteina.

MISURAZIONE DELL'OMOCISTEINA E DELLE VITAMINE La determinazione del tHcy e degli aminoacidi associati e delle vitamine del gruppo B sarà eseguita presso il Dipartimento di Farmacologia dell'Università di Bergen. Queste analisi saranno effettuate su tutti i pazienti alla randomizzazione e al follow-up dopo 1 mese e 1 anno, e serviranno sia come monitoraggio della compliance che daranno anche la possibilità di correlare gli eventi clinici, ad esempio, alla quantità di riduzione del plasma tHcy.

COMITATO DIRIGENTE

• Il professor Jan Erik Nordrehaug, capo del dipartimento di malattie cardiache, ospedale universitario di Haukeland.
• Professori Helga Refsum, Per Magne Ueland e Stein Emil Vollset presso Locus of Homocysteine ​​and Related B vitamins, Università di Bergen.
• Professor Ottar Nygård, Dipartimento di malattie cardiache, Haukeland University Hospital e Locus of Homocysteine ​​and Related B vitamins.
• Professor Dennis W Nilsen, Sezione Malattie cardiache, Ospedale universitario di Stavanger

PROPRIETÀ DEI DATI E PUBBLICAZIONE DEI RISULTATI Tutti i dati raccolti appositamente per lo studio sono di proprietà di WENBIT. I dati che sono già registrati secondo le procedure di routine presso i centri partecipanti, sono di proprietà del centro o dipartimento che fornisce i dati e di WENBIT. Il comitato direttivo WENBIT dispone di tutti i dati registrati nel database WENBIT e qualsiasi uso di questi dati, inclusa la preparazione e la pubblicazione di rapporti scientifici, deve essere approvato dal comitato direttivo. Gli articoli scientifici saranno pubblicati da WENBIT o da autori menzionati per nome. La sequenza dell'autore dovrebbe essere approvata dal Comitato Direttivo e basata sul contributo. Dovrebbero essere incoraggiati gli incentivi per coinvolgere articoli come parte della tesi di dottorato. Tutti i collaboratori dello studio saranno menzionati per nome in una sezione dell'Appendice dell'articolo principale dello studio. I risultati saranno pubblicati su riviste scientifiche peer-reviewed e su riviste per il grande pubblico.

LETTERATURA

• Boushey CJ, Beresford SAA, Omenn GS, Motulsky AG. Una valutazione quantitativa dell'omocisteina plasmatica come fattore di rischio per le malattie vascolari: probabili benefici dell'aumento dell'assunzione di acido folico. JAMA 1995;274:1049-1057.
• Protocollo NORVIT Settembre 1998, Istituto di Medicina di Comunità, Università di Tromsø, Norvegia
• Nygård O, Nordrehaug JE, Refsum H, Farstad M, Ueland PM, Vollset SE. Livelli plasmatici di omocisteina e mortalità nei pazienti con malattia coronarica. N Engl J Med 1997;337:230-236.
• Nygård O, Vollset SE, Refsum H, Stensvold I, Tverdal A, Nordrehaug JE, et al. Omocisteina plasmatica totale e profilo di rischio cardiovascolare. Lo studio sull'omocisteina di Hordaland. JAMA 1995;274:1526-1533.
• Ueland PM, Refsum H, Brattström L. Omocisteina plasmatica e malattie cardiovascolari. In: Francesco RBJ, ed. Malattia cardiovascolare aterosclerotica, emostasi e funzione endoteliale. New York: Marcel Dekker, Inc.; 1992: 183-236.