Účinek montelukastu u pacientů s chronickým kašlem a bronchiální hyperreaktivitou (montelukast)

Chronický kašel je častým problémem praktického lékaře a jedním z nejčastějších důvodů pro doporučení na respirační ambulanci. Prospektivní studie ukázaly, že naprostá většina případů chronického kašle je způsobena jedním nebo více ze tří stavů: rýma/syndrom postnasálního odkapání, astma a gastroezofageální refluxní choroba. Mezi další významné příčiny chronického kašle patří postvirový (postinfekční) kašel a eozinofilní bronchitida. Pouze u menšiny pacientů s chronickým kašlem nelze nalézt žádnou příčinu. Říká se tomu idiopatický kašel.

Analýza a léčba pacientů s chronickým kašlem se často ukázala jako obtížná a neuspokojivá. Přesto centra, ve kterých byl zaveden komplexní diagnostický a terapeutický protokol, vykazovala vynikající výsledky. Proto byla v roce 2004 otevřena první klinika proti kašli v The Isala Klinieken, Zwolle/Nizozemsko.

Astmatický kašel je často doprovázen typičtějšími příznaky dušnosti a sípání. V podskupině astmatiků je však kašel jediným nebo převládajícím příznakem. Tento stav se nazývá astma s variantou kašle (CVA). Kašel způsobený CMP se obvykle zlepší během prvního týdne léčby inhalačními bronchodilatátory, avšak úplné vymizení kašle může vyžadovat až 8 týdnů kombinované léčby s inhalačními bronchodilatátory a kortikosteroidy. Podskupina pacientů s CVA se závažným, refrakterním kašlem může vyžadovat systémové (perorální) steroidy, samotné nebo s následnou inhalační terapií.

Leukotrieny významně přispívají k patobiologii astmatu. Tyto „cesty astmatu“ by mohly být potlačeny inhibitory leukotrienů. Několik klinických studií prokázalo schopnost modifikátorů leukotrienu zlepšit symptomy, plicní funkci a bronchiální hyperreaktivitu u chronického astmatu, stejně jako u astmatu vyvolaného cvičením a aspirinem. Až do nedávné doby nebyly antitusické účinky této třídy léků řádně prozkoumány. Spector a Tan dospěli v pilotní studii s pouze 14 pacienty k závěru, že 10 mg montelukastu se zdá být účinné u CVA. V současné době je však montelukast široce používán v léčbě astmatu v dávce 10 mg. Proto hodláme studovat účinky montelukastu na chronický kašel (VAS-cough-score) na širší populaci pacientů; je montelukast lepší než placebo v léčbě pacientů s chronickým kašlem a prokázanou bronchiální hyperreaktivitou?

Cíl studie:

Účelem je zjistit, zda má montelukast během 6 týdnů lepší antitusické účinky (měřeno pomocí VAS kašle) ve srovnání s placebem u pacientů s kašlem trvajícím > 8 týdnů a zvýšenou bronchiální hyperreaktivitou.

Studovat design:

Studie Montelukast: prospektivní jednocentrická, dvojitě zaslepená randomizovaná studie.

Do studie montelukastu bude po obdržení informovaného souhlasu přijato 84 pacientů ve věku 18 až 90 let, kteří byli odesláni do ambulance pro kašel s chronickým kašlem a zvýšenou bronchiální hyperreaktivitou.

Pacienti budou randomizováni (podle pohlaví, věku, kouření, trvání příznaků a užívání inhalačních kortikosteroidů) k 6týdenní léčbě 10 mg montelukastu denně nebo placebem. Před randomizací musí všichni pacienti vyplnit Visual Analogue Scale (VAS) pro detekci stupně kašle za posledních 24 hodin a holandskou verzi Leicester Cough Questionnaire (LCQ) pro detekci kvality života specifické pro onemocnění. V tomto období budou zaznamenány nežádoucí příhody. Nakonec budou obě skupiny porovnány.

V inhalačních kortikosteroidech lze během studie pokračovat v konstantní dávce. Nosní, oftalmologické a dermatologické steroidy jsou povoleny podle individuálních potřeb, ale jejich dávka by měla být během studie konstantní.

K léčbě alergické rýmy jsou povoleny H1 blokátory, nosní anticholinergika a také nosní či oftalmologické přípravky nedocromil nebo kromoglykát.

Studijní populace:

Do kašlací ambulance byli odesíláni pacienti ve věku 18 až 90 let s chronickým kašlem a zvýšenou bronchiální hyperreaktivitou.

Zásah:

Pacienti ve věku 16 až 90 let, kteří byli odesláni do ambulance pro kašel s chronickým kašlem a zvýšenou bronchiální hyperreaktivitou, budou dostávat denně montelukast 10 mg nebo placebo po dobu 6 týdnů.

Hlavní cíl studie:

1. Rozdíl ve skóre VAS kašle; montelukast vs placebo.

Cíle sekundární studie:

1. Rozdíl v průměrném skóre na Leicester Cough Questionaire (LCQ) mezi dvěma léčebnými skupinami; montelukast vs placebo.
2. Srovnání nežádoucích účinků montelukastu vs.

Randomizace:

Pacienti budou randomizováni pomocí počítačového minimalizačního programu pro následující faktory: pohlaví, věk, kouření, trvání symptomů a užívání inhalačních kortikosteroidů.

Statistická analýza:

Primární analýza bude na základě záměru léčit. Průměrná změna primárního koncového bodu (součet LCQ a skóre domény) po 6 týdnech mezi skupinami bude analyzována pomocí nepárového t-testu. Tento test bude také použit k analýze rozdílů po 6 týdnech v sekundárních koncových bodech (VAS skóre kašle).

Protože jak primární, tak sekundární koncové body ve studii budou měřeny více než dvakrát (měřeno opakovaně), bude průběh těchto skóre v čase testován pomocí analýzy MANOVA. K testování rozdílů v proporcích (podíl pacientů s nežádoucími účinky) bude použit Chi2 -test. Analýza dat bude provedena pomocí SPSS verze 12.

Zátěž, rizika a výhody spojené s účastí:

Nežádoucí účinky byly hlášeny v 10 % případů; většinou bolesti hlavy a břicha. Mohou se vyskytnout také gastrointestinální potíže, alergické reakce, psychické poruchy, jaterní a hematologické poruchy.

Interakce: Montelukast je metabolizován CYP3A4. Je třeba zabránit současnému užívání léků indukujících CYP3A4, jako je fenytoin, fenobarbital nebo rifampicin.

Rovněž je třeba se vyvarovat léků metabolizovaných CYP2C8, protože studie in vitro ukázaly, že montelukast je silný inhibitor CYP2C8.

Výhody: lepší ústup kašle ve srovnání s placebem.