O efeito do montelucaste em pacientes com tosse crônica e hiper-reatividade brônquica (montelukast)

A tosse crônica é um problema frequente na clínica geral e uma das razões mais comuns de encaminhamento para uma clínica respiratória. Estudos prospectivos mostraram que a grande maioria dos casos de tosse crônica é devida a uma ou mais das três condições: rinite/síndrome do gotejamento pós-nasal, asma e doença do refluxo gastroesofágico. Outras causas significativas de tosse crônica incluem tosse pós-viral (pós-infecciosa) e bronquite eosinofílica. Em apenas uma minoria dos pacientes com tosse crônica, nenhuma causa pode ser encontrada. Isso é chamado de tosse idiopática.

A análise e o tratamento de pacientes com tosse crônica muitas vezes se mostraram difíceis e decepcionantes. No entanto, os centros nos quais um protocolo diagnóstico e terapêutico abrangente foi implementado relataram excelentes resultados. Portanto, a primeira clínica para tosse foi iniciada em The Isala Klinieken, Zwolle/Holanda em 2004.

A tosse asmática é frequentemente acompanhada pelos sintomas mais típicos de dispneia e pieira. Em um subgrupo de asmáticos, no entanto, a tosse é o sintoma único ou predominante. Esta condição é denominada asma variante da tosse (AVC). A tosse devido a AVC geralmente melhora na primeira semana de terapia com broncodilatador inalatório, no entanto, a resolução completa da tosse pode requerer até 8 semanas de terapia combinada com broncodilatadores inalatórios e corticosteróides. Um subgrupo de pacientes com AVC com tosse refratária grave pode necessitar de esteroides sistêmicos (orais), isoladamente ou seguidos de terapia inalatória.

Os leucotrienos estão contribuindo significativamente para a patobiologia da asma. Essas 'vias da asma' podem ser suprimidas por inibidores de leucotrienos. Vários ensaios clínicos demonstraram a capacidade dos modificadores de leucotrieno de melhorar os sintomas, a função pulmonar e a hiperresponsividade brônquica na asma crônica, bem como na asma induzida por exercício e induzida por aspirina. Até recentemente, os efeitos antitussígenos dessa classe de drogas não haviam sido investigados adequadamente. Spector e Tan concluíram em um estudo piloto com apenas 14 pacientes que 10 mg de montelucaste parece ser eficaz no AVC. No entanto, atualmente no tratamento da asma, o montelucaste é amplamente utilizado na dosagem de 10 mg. Portanto, pretendemos estudar os efeitos do montelucaste na tosse crônica (VAS-tosse-escore) em uma população mais ampla de pacientes; o montelucaste é superior ao placebo no tratamento de pacientes com tosse crônica e hiperreatividade brônquica demonstrada?

Objetivo do estudo:

O objetivo é determinar se o montelucaste durante 6 semanas tem efeitos antitussígenos superiores (medidos com a tosse VAS) em comparação com o placebo em pacientes com tosse com duração > 8 semanas e hiper-reatividade brônquica aumentada.

Design de estudo:

Ensaio Montelucaste: estudo prospectivo, randomizado, duplo-cego, de centro único.

No estudo de montelucaste, 84 pacientes entre 18 e 90 anos, encaminhados ao ambulatório de tosse com tosse crônica e hiperreatividade brônquica aumentada, serão recrutados após a obtenção do consentimento informado.

Os pacientes serão randomizados (por sexo, idade, tabagismo, duração dos sintomas e uso de corticosteroides inalatórios) para tratamento de 6 semanas com 10 mg diários de montelucaste ou placebo. Antes da randomização, todos os pacientes devem preencher a Escala Visual Analógica (VAS) para detecção do grau de tosse nas últimas 24 horas e a versão holandesa do Leicester Cough Questionnaire (LCQ) para detecção da qualidade de vida específica da doença. Eventos adversos serão observados neste período. Por fim, ambos os grupos serão comparados.

Os corticosteróides inalados podem ser continuados durante o estudo em uma dose constante. Corticosteróides nasais, oftalmológicos e dermatológicos são permitidos de acordo com as necessidades individuais, mas sua dose deve ser mantida constante durante todo o ensaio.

Bloqueadores H1, anticolinérgicos nasais, bem como preparações nasais ou oftalmológicas de nedocromil ou cromoglicato são permitidos para o tratamento da rinite alérgica.

População do estudo:

Pacientes entre 18 e 90 anos, encaminhados ao ambulatório de tosse com tosse crônica e hiperreatividade brônquica acentuada.

Intervenção:

Pacientes entre 16 e 90 anos encaminhados ao ambulatório de tosse com tosse crônica e hiper-reatividade brônquica aumentada receberão montelucaste 10 mg diários ou placebo durante 6 semanas.

Objetivo principal do estudo:

1. Diferença nos escores VAS de tosse; montelucaste vs placebo.

Desfechos secundários do estudo:

1. Diferença na pontuação média no Leicester Cough Questionaire (LCQ) entre os dois grupos de tratamento; montelucaste vs placebo.
2. Comparação dos eventos adversos de montelucaste versus placebo.

Randomização:

Os pacientes serão randomizados por um programa de minimização de computador para os seguintes fatores: sexo, idade, tabagismo, duração dos sintomas e uso de corticosteróides inalatórios.

Análise estatística:

A análise primária será baseada na intenção de tratar. A mudança média no endpoint primário (LCQ total e escores de domínio) após 6 semanas entre os grupos será analisada usando um teste t não pareado. Este teste também será usado para analisar as diferenças após 6 semanas nos endpoints secundários (escore VAS de tosse).

Uma vez que os endpoints primários e secundários no estudo serão medidos mais de duas vezes (medidos repetidamente), o curso dessas pontuações ao longo do tempo será testado usando análise MANOVA. Para testar as diferenças nas proporções (proporção de pacientes com eventos adversos), será utilizado o teste Chi2. A análise dos dados será realizada no SPSS versão 12.

Encargos, riscos e vantagens associados à participação:

Efeitos colaterais foram relatados em 10% dos casos; principalmente de dor de cabeça e dor abdominal. Também podem ocorrer problemas gastrointestinais, reações alérgicas, distúrbios psiquiátricos, hepáticos e hematológicos.

Interações: Montelucaste é metabolizado pelo CYP3A4. O uso concomitante de medicamentos indutores do CYP3A4, como fenitoína, fenobarbital ou rifampicina, deve ser evitado.

Medicamentos metabolizados pelo CYP2C8 também devem ser evitados, pois estudos in vitro demonstraram que o montelucaste é um potente inibidor do CYP2C8.

Benefícios: resolução superior da tosse em comparação com o placebo.