Die Wirkung von Montelukast bei Patienten mit chronischem Husten und bronchialer Hyperreaktivität (montelukast)

Chronischer Husten ist ein häufiges Problem in der Hausarztpraxis und einer der häufigsten Gründe für die Überweisung in eine Beatmungsklinik. Prospektive Studien haben gezeigt, dass die überwiegende Mehrheit der Fälle von chronischem Husten auf eine oder mehrere von drei Erkrankungen zurückzuführen ist: Rhinitis/postnasales Tropfsyndrom, Asthma und gastroösophageale Refluxkrankheit. Andere wichtige Ursachen für chronischen Husten sind postviraler (postinfektiöser) Husten und eosinophile Bronchitis. Nur bei einer Minderheit der Patienten mit chronischem Husten lässt sich keine Ursache finden. Dies wird als idiopathischer Husten bezeichnet.

Die Analyse und Behandlung von Patienten mit chronischem Husten gestaltete sich oft schwierig und enttäuschend. Dennoch berichteten Zentren, in denen ein umfassendes diagnostisches und therapeutisches Protokoll implementiert wurde, über hervorragende Ergebnisse. Daher wird 2004 die erste Hustenklinik in The Isala Klinieken, Zwolle/Niederlande, eröffnet.

Asthmatischer Husten wird oft von den typischeren Symptomen Dyspnoe und Keuchen begleitet. Bei einer Untergruppe von Asthmatikern ist Husten jedoch das einzige oder vorherrschende Symptom. Dieser Zustand wird als Asthma mit Hustenvariante (CVA) bezeichnet. Husten aufgrund von CVA bessert sich normalerweise innerhalb der ersten Woche der Therapie mit inhalativen Bronchodilatatoren, jedoch kann ein vollständiges Abklingen des Hustens eine bis zu 8-wöchige Kombinationstherapie mit inhalativen Bronchodilatatoren und Kortikosteroiden erfordern. Eine Untergruppe von CVA-Patienten mit schwerem, refraktärem Husten kann systemische (orale) Steroide benötigen, allein oder gefolgt von einer inhalativen Therapie.

Leukotriene tragen wesentlich zur Pathobiologie von Asthma bei. Diese „Wege des Asthmas“ könnten durch Leukotrien-Hemmer unterdrückt werden. Mehrere klinische Studien haben die Fähigkeit der Leukotrien-Modifikatoren gezeigt, die Symptome, die Lungenfunktion und die bronchiale Hyperreaktivität bei chronischem Asthma sowie bei Belastungs- und Aspirin-induziertem Asthma zu verbessern. Bis vor kurzem war die antitussive Wirkung dieser Wirkstoffklasse nicht ausreichend untersucht worden. Spector und Tan kamen in einer Pilotstudie mit nur 14 Patienten zu dem Schluss, dass 10 mg Montelukast bei CVA wirksam zu sein scheinen. Heutzutage wird Montelukast jedoch in der Behandlung von Asthma häufig in einer Dosierung von 10 mg verwendet. Daher beabsichtigen wir, die Wirkung von Montelukast auf chronischen Husten (VAS-Husten-Score) an einer breiteren Patientenpopulation zu untersuchen; Ist Montelukast Placebo bei der Behandlung von Patienten mit chronischem Husten und nachgewiesener bronchialer Hyperreagibilität überlegen?

Ziel der Studie:

Der Zweck besteht darin festzustellen, ob Montelukast über 6 Wochen überlegene antitussive Wirkungen (gemessen mit dem VAS-Husten) im Vergleich zu Placebo bei Patienten mit Husten, der > 8 Wochen andauert, und erhöhter bronchialer Hyperreaktivität hat.

Studiendesign:

Montelukast-Studie: prospektive monozentrische, doppelblinde, randomisierte Studie.

In die Montelukast-Studie werden 84 Patienten zwischen 18 und 90 Jahren aufgenommen, die mit chronischem Husten und erhöhter bronchialer Hyperreaktivität an die Hustenambulanz überwiesen werden, nachdem eine Einverständniserklärung eingeholt wurde.

Die Patienten werden randomisiert (nach Geschlecht, Alter, Rauchen, Dauer der Symptome und Anwendung von inhalativen Kortikosteroiden) für eine 6-wöchige Behandlung mit 10 mg täglich Montelukast oder Placebo ausgewählt. Vor der Randomisierung müssen alle Patienten die Visual Analogue Scale (VAS) zur Erfassung des Hustengrades in den letzten 24 Stunden und die niederländische Version des Leicester Cough Questionnaire (LCQ) zur Erfassung der krankheitsspezifischen Lebensqualität ausfüllen. Unerwünschte Ereignisse werden in diesem Zeitraum vermerkt. Abschließend werden beide Gruppen verglichen.

Inhalative Kortikosteroide können während der Studie in konstanter Dosis weiter verabreicht werden. Nasale, ophthalmologische und dermatologische Steroide sind je nach individuellem Bedarf erlaubt, aber ihre Dosis sollte während der gesamten Studie konstant gehalten werden.

H1-Blocker, nasale Anticholinergika sowie nasale oder ophthalmologische Zubereitungen von Nedocromil oder Cromoglycat sind zur Behandlung von allergischer Rhinitis zugelassen.

Studienpopulation:

Patienten zwischen 18 und 90 Jahren, die mit chronischem Husten und verstärkter bronchialer Hyperreaktivität an die Hustenambulanz überwiesen werden.

Intervention:

Patienten zwischen 16 und 90 Jahren, die mit chronischem Husten und verstärkter bronchialer Hyperreagibilität an die Hustenambulanz überwiesen werden, erhalten 6 Wochen lang täglich 10 mg Montelukast oder Placebo.

Hauptstudienendpunkt:

1. Unterschied in den Husten-VAS-Scores; Montelukast vs. Placebo.

Sekundäre Studienendpunkte:

1. Unterschied in der durchschnittlichen Punktzahl im Leicester Cough Questionaire (LCQ) zwischen den beiden Behandlungsgruppen; Montelukast vs. Placebo.
2. Vergleich der Nebenwirkungen von Montelukast vs. Placebo.

Randomisierung:

Die Patienten werden durch ein Computerminimierungsprogramm für die folgenden Faktoren randomisiert: Geschlecht, Alter, Rauchen, Dauer der Symptome und die Verwendung von inhalativen Kortikosteroiden.

Statistische Analyse:

Die primäre Analyse wird auf einer Intention-to-treat-Basis erfolgen. Die durchschnittliche Änderung des primären Endpunkts (LCQ-Gesamt- und Domänen-Scores) nach 6 Wochen zwischen den Gruppen wird mit einem ungepaarten t-Test analysiert. Dieser Test wird auch verwendet, um Unterschiede nach 6 Wochen bei den sekundären Endpunkten (VAS-Husten-Score) zu analysieren.

Da sowohl der primäre als auch der sekundäre Endpunkt in der Studie mehr als zweimal (wiederholt gemessen) gemessen werden, wird der zeitliche Verlauf dieser Werte mit der MANOVA-Analyse getestet. Um Unterschiede in den Proportionen (Anteil der Patienten mit unerwünschten Ereignissen) zu testen, wird der Chi2-Test verwendet. Datenanalysen werden mit SPSS Version 12 durchgeführt.

Belastungen, Risiken und Vorteile einer Teilnahme:

Nebenwirkungen wurden in 10 % der Fälle berichtet; meist Kopf- und Bauchschmerzen. Auch Magen-Darm-Probleme, allergische Reaktionen, psychiatrische Erkrankungen, Leber- und hämatologische Erkrankungen können auftreten.

Wechselwirkungen: Montelukast wird durch CYP3A4 metabolisiert. Die gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-induzierenden Medikamenten wie Fenytoin, Phenobarbital oder Rifampicin muss verhindert werden.

Medikamente, die durch CYP2C8 metabolisiert werden, müssen ebenfalls vermieden werden, da In-vitro-Studien gezeigt haben, dass Montelukast ein starker CYP2C8-Hemmer ist.

Vorteile: Besseres Abklingen des Hustens im Vergleich zu Placebo.