Эффект монтелукаста у пациентов с хроническим кашлем и гиперреактивностью бронхов (montelukast)

Хронический кашель — частая проблема в общей практике и одна из наиболее частых причин обращения в респираторную клинику. Проспективные исследования показали, что подавляющее большинство случаев хронического кашля обусловлено одним или несколькими из трех состояний: ринит/синдром постназального затекания, астма и гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь. Другие важные причины хронического кашля включают поствирусный (постинфекционный) кашель и эозинофильный бронхит. Только у меньшинства пациентов с хроническим кашлем не удается найти причину. Это называется идиопатическим кашлем.

Анализ и лечение пациентов с хроническим кашлем часто оказывались трудными и неутешительными. Тем не менее центры, в которых применялся комплексный диагностический и терапевтический протокол, сообщали об отличных результатах. Поэтому в 2004 году в The Isala Klinieken, Зволле/Нидерланды, открылась первая клиника по лечению кашля.

Астматический кашель часто сопровождается более типичными симптомами одышки и хрипов. Однако в подгруппе астматиков кашель является единственным или преобладающим симптомом. Это состояние называется кашлевой астмой (КВА). Кашель, вызванный сердечно-сосудистыми заболеваниями, обычно улучшается в течение первой недели терапии ингаляционными бронхолитиками, однако для полного разрешения кашля может потребоваться до 8 недель комбинированной терапии ингаляционными бронхолитиками и кортикостероидами. Подгруппе пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями с тяжелым рефрактерным кашлем могут потребоваться системные (пероральные) стероиды, отдельно или с последующей ингаляционной терапией.

Лейкотриены вносят значительный вклад в патобиологию астмы. Эти «пути астмы» могут быть подавлены ингибиторами лейкотриенов. Многочисленные клинические испытания продемонстрировали способность модификаторов лейкотриенов улучшать симптомы, легочную функцию и бронхиальную гиперреактивность при хронической астме, а также при физической нагрузке и аспириновой астме. До недавнего времени противокашлевые эффекты этого класса препаратов не были должным образом исследованы. Спектор и Тан в пилотном исследовании с участием всего 14 пациентов пришли к выводу, что монтелукаст в дозе 10 мг эффективен при сердечно-сосудистых заболеваниях. Однако в настоящее время при лечении астмы широко используется монтелукаст в дозе 10 мг. Поэтому мы намерены изучить влияние монтелукаста на хронический кашель (оценка кашля по ВАШ) на более широкой популяции пациентов; превосходит ли монтелукаст плацебо при лечении пациентов с хроническим кашлем и выраженной гиперреактивностью бронхов?

Цель исследования:

Цель состоит в том, чтобы определить, оказывает ли монтелукаст в течение 6 недель более выраженное противокашлевое действие (измеряемое с помощью кашля по ВАШ) по сравнению с плацебо у пациентов с продолжительностью кашля > 8 недель и повышенной гиперреактивностью бронхов.

Дизайн исследования:

Исследование монтелукаста: проспективное одноцентровое двойное слепое рандомизированное исследование.

В исследование монтелукаста после получения информированного согласия будут включены 84 пациента в возрасте от 18 до 90 лет, направленных в амбулаторное отделение кашля с хроническим кашлем и повышенной гиперреактивностью бронхов.

Пациенты будут рандомизированы (по полу, возрасту, курению, длительности симптомов и использованию ингаляционных кортикостероидов) для 6-недельного лечения монтелукастом в дозе 10 мг в день или плацебо. Перед рандомизацией все пациенты должны заполнить Визуальную аналоговую шкалу (ВАШ) для определения степени кашля за последние 24 часа и голландскую версию Лестерского опросника кашля (LCQ) для определения качества жизни, характерного для данного заболевания. В этот период будут отмечаться нежелательные явления. Наконец, обе группы будут сравниваться.

Ингаляционные кортикостероиды могут быть продолжены во время исследования в постоянной дозе. Назальные, офтальмологические и дерматологические стероиды разрешены в соответствии с индивидуальными потребностями, но их доза должна оставаться постоянной на протяжении всего исследования.

Для лечения аллергического ринита разрешены Н1-блокаторы, назальные антихолинергические средства, а также назальные или офтальмологические препараты недокромила или кромогликата.

Исследуемая популяция:

Больные в возрасте от 18 до 90 лет, обратились в кашлевскую поликлинику с хроническим кашлем и повышенной гиперреактивностью бронхов.

Вмешательство:

Пациенты в возрасте от 16 до 90 лет, направленные в амбулаторно-кашлевой стационар с хроническим кашлем и повышенной гиперреактивностью бронхов, будут ежедневно получать монтелукаст 10 мг или плацебо в течение 6 недель.

Основная конечная точка исследования:

1. Разница в показателях кашля по ВАШ; монтелукаст против плацебо.

Вторичные конечные точки исследования:

1. Разница в среднем балле по Лестерскому опроснику от кашля (LCQ) между двумя группами лечения; монтелукаст против плацебо.
2. Сравнение побочных эффектов монтелукаста и плацебо.

Рандомизация:

Пациенты будут рандомизированы с помощью компьютерной программы минимизации следующих факторов: пол, возраст, курение, продолжительность симптомов и использование ингаляционных кортикостероидов.

Статистический анализ:

Первичный анализ будет проводиться на основе намерения лечить. Среднее изменение первичной конечной точки (общий балл LCQ и доменные баллы) через 6 недель между группами будет проанализировано с использованием непарного t-критерия. Этот тест также будет использоваться для анализа различий через 6 недель по вторичным конечным точкам (оценка кашля по ВАШ).

Поскольку как первичные, так и вторичные конечные точки в исследовании будут измеряться более двух раз (повторно измеряться), динамика этих показателей во времени будет проверена с использованием MANOVA-анализа. Для проверки различий в пропорциях (доля пациентов с нежелательными явлениями) будет использоваться критерий Chi2. Анализ данных будет выполняться с использованием SPSS версии 12.

Бремя, риски и преимущества, связанные с участием:

Побочные эффекты были отмечены в 10 % случаев; в основном головная боль и боль в животе. Также могут возникнуть желудочно-кишечные проблемы, аллергические реакции, психические расстройства, заболевания печени и гематологические нарушения.

Взаимодействия: Монтелукаст метаболизируется CYP3A4. Следует избегать одновременного применения препаратов, индуцирующих CYP3A4, таких как фенитоин, фенобарбитал или рифампицин.

Также следует избегать приема препаратов, метаболизирующихся CYP2C8, поскольку исследования in vitro показали, что монтелукаст является мощным ингибитором CYP2C8.

Преимущества: превосходное устранение кашля по сравнению с плацебо.