Wpływ montelukastu na pacjentów z przewlekłym kaszlem i nadreaktywnością oskrzeli (montelukast)

Przewlekły kaszel jest częstym problemem w praktyce lekarza pierwszego kontaktu i jedną z najczęstszych przyczyn kierowania do poradni chorób układu oddechowego. Prospektywne badania wykazały, że zdecydowana większość przypadków przewlekłego kaszlu jest spowodowana co najmniej jednym z trzech stanów: nieżytem nosa/zespołem wycieku wydzieliny z nosa, astmą i refluksem żołądkowo-przełykowym. Inne istotne przyczyny przewlekłego kaszlu obejmują kaszel powirusowy (poinfekcyjny) i eozynofilowe zapalenie oskrzeli. Tylko u mniejszości pacjentów z przewlekłym kaszlem nie można znaleźć przyczyny. Nazywa się to kaszlem idiopatycznym.

Analiza i leczenie pacjentów z przewlekłym kaszlem często okazywało się trudne i rozczarowujące. Mimo to ośrodki, w których wdrożono kompleksowy protokół diagnostyczno-terapeutyczny, odnotowały doskonałe wyniki. Dlatego w 2004 roku w Isala Klinieken, Zwolle/Holandia, została uruchomiona pierwsza klinika kaszlu.

Kaszelowi astmatycznemu często towarzyszą bardziej typowe objawy duszności i świszczącego oddechu. Jednak w podgrupie astmatyków kaszel jest jedynym lub dominującym objawem. Ten stan nazywa się astmą kaszlową (CVA). Kaszel spowodowany CVA zwykle ustępuje w ciągu pierwszego tygodnia leczenia wziewnymi lekami rozszerzającymi oskrzela, jednak całkowite ustąpienie kaszlu może wymagać do 8 tygodni terapii skojarzonej z wziewnymi lekami rozszerzającymi oskrzela i kortykosteroidami. Podgrupa pacjentów z CVA z ciężkim, opornym na leczenie kaszlem może wymagać ogólnoustrojowych (doustnych) sterydów, samodzielnie lub po terapii wziewnej.

Leukotrieny mają znaczący udział w patofizjologii astmy. Te „ścieżki astmy” mogą być hamowane przez inhibitory leukotrienów. Liczne badania kliniczne wykazały zdolność modyfikatorów leukotrienów do poprawy objawów, czynności płuc i nadreaktywności oskrzeli w przewlekłej astmie, jak również w astmie wysiłkowej i aspirynowej. Do niedawna działanie przeciwkaszlowe tej klasy leków nie było właściwie badane. Spector i Tan doszli do wniosku w badaniu pilotażowym z udziałem zaledwie 14 pacjentów, że montelukast w dawce 10 mg wydaje się skuteczny w CVA. Jednak obecnie w leczeniu astmy montelukast jest powszechnie stosowany w dawce 10 mg. Dlatego zamierzamy zbadać wpływ montelukastu na przewlekły kaszel (VAS-cough-score) na szerszej populacji pacjentów; czy montelukast przewyższa placebo w leczeniu pacjentów z przewlekłym kaszlem i wykazaną nadreaktywnością oskrzeli?

Cel badania:

Celem jest określenie, czy montelukast stosowany przez 6 tygodni ma lepsze działanie przeciwkaszlowe (mierzone za pomocą kaszlu VAS) w porównaniu z placebo u pacjentów z kaszlem trwającym > 8 tygodni i nasiloną nadreaktywnością oskrzeli.

Projekt badania:

Badanie Montelukastu: prospektywne, jednoośrodkowe, randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą.

Do badania montelukastu 84 pacjentów w wieku od 18 do 90 lat, kierowanych do poradni kaszlu z przewlekłym kaszlem i nasiloną nadreaktywnością oskrzeli, zostanie zrekrutowanych po uzyskaniu świadomej zgody.

Pacjenci zostaną losowo przydzieleni (ze względu na płeć, wiek, palenie, czas trwania objawów i stosowanie wziewnych kortykosteroidów) do 6-tygodniowego leczenia montelukastem w dawce 10 mg na dobę lub placebo. Przed randomizacją wszyscy pacjenci muszą wypełnić Wizualną Skalę Analogową (VAS) w celu wykrycia stopnia nasilenia kaszlu w ciągu ostatnich 24 godzin oraz holenderską wersję Kwestionariusza Leicester Cough Questionnaire (LCQ) w celu wykrycia jakości życia związanej z chorobą. W tym okresie zostaną odnotowane zdarzenia niepożądane. Na koniec obie grupy zostaną porównane.

Kortykosteroidy wziewne można kontynuować podczas badania w stałej dawce. Sterydy donosowe, okulistyczne i dermatologiczne są dozwolone w zależności od indywidualnych potrzeb, ale ich dawka powinna być stała przez cały czas trwania badania.

W leczeniu alergicznego nieżytu błony śluzowej nosa dozwolone są leki blokujące receptory H1, donosowe leki przeciwcholinergiczne oraz donosowe lub oftalmologiczne preparaty zawierające nedokromil lub kromoglikan.

Badana populacja:

Pacjenci w wieku od 18 do 90 lat zgłaszali się do poradni kaszlowej z przewlekłym kaszlem i nasiloną nadreaktywnością oskrzeli.

Interwencja:

Pacjenci w wieku od 16 do 90 lat kierowani do poradni kaszlu z przewlekłym kaszlem i nasiloną nadreaktywnością oskrzeli będą otrzymywać montelukast w dawce 10 mg dziennie lub placebo przez 6 tygodni.

Główny punkt końcowy badania:

1. Różnica w wynikach kaszlu VAS; montelukast vs placebo.

Punkty końcowe badania drugorzędowego:

1. Różnica w średnim wyniku w kwestionariuszu Leicester Cough Questionaire (LCQ) między dwiema leczonymi grupami; montelukast vs placebo.
2. Porównanie działań niepożądanych montelukastu i placebo.

Randomizacja:

Pacjenci zostaną losowo przydzieleni przez komputerowy program minimalizacji pod kątem następujących czynników: płeć, wiek, palenie tytoniu, czas trwania objawów oraz stosowanie wziewnych kortykosteroidów.

Analiza statystyczna:

Podstawowa analiza będzie oparta na zamiarze leczenia. Średnia zmiana w pierwszorzędowym punkcie końcowym (całkowity wynik LCQ i wyniki domeny) po 6 tygodniach między grupami zostanie przeanalizowana przy użyciu testu t dla nieparzystych. Ten test będzie również wykorzystany do analizy różnic po 6 tygodniach w drugorzędowych punktach końcowych (wynik kaszlu VAS).

Ponieważ zarówno pierwszorzędowe, jak i drugorzędowe punkty końcowe w badaniu będą mierzone więcej niż dwa razy (powtórnie mierzone), przebieg tych wyników w czasie zostanie przetestowany za pomocą analizy MANOVA. W celu zbadania różnic w proporcjach (odsetku pacjentów ze zdarzeniami niepożądanymi) zastosowany zostanie test Chi2. Analizy danych zostaną przeprowadzone przy użyciu SPSS w wersji 12.

Ciężar, ryzyko i korzyści związane z uczestnictwem:

Działania niepożądane zgłaszano w 10% przypadków; głównie ból głowy i brzucha. Mogą również wystąpić problemy żołądkowo-jelitowe, reakcje alergiczne, zaburzenia psychiczne, wątrobowe i hematologiczne.

Interakcje: Montelukast jest metabolizowany przez CYP3A4. Należy unikać jednoczesnego stosowania leków indukujących CYP3A4, takich jak fenytoina, fenobarbital lub ryfampicyna.

Należy również unikać leków metabolizowanych przez CYP2C8, ponieważ badania in vitro wykazały, że montelukast jest silnym inhibitorem CYP2C8.

Korzyści: lepsze ustąpienie kaszlu w porównaniu z placebo.