Montelukastin vaikutus potilailla, joilla on krooninen yskä ja keuhkoputkien ylireaktiivisuus (montelukast)

Krooninen yskä on yleinen ongelma yleislääkärin vastaanotolla ja yksi yleisimmistä syistä hengityselinklinikalle lähettämiseen. Prospektiiviset tutkimukset ovat osoittaneet, että suurin osa kroonisesta yskästä johtuu yhdestä tai useammasta kolmesta sairaudesta: nuha/postnasaalinen tippumisen oireyhtymä, astma ja gastroesofageaalinen refluksitauti. Muita merkittäviä kroonisen yskän syitä ovat postviraalinen (tartunnan jälkeinen) yskä ja eosinofiilinen keuhkoputkentulehdus. Vain pienellä osalla kroonista yskää sairastavista potilaista ei löydy syytä. Tätä kutsutaan idiopaattiseksi yskäksi.

Kroonista yskää sairastavien potilaiden analysointi ja hoito osoittautui usein vaikeaksi ja pettymykseksi. Siitä huolimatta keskukset, joissa otettiin käyttöön kattava diagnostinen ja terapeuttinen protokolla, raportoivat erinomaisista tuloksista. Siksi ensimmäinen yskäklinikka aloitetaan vuonna 2004 The Isala Kliniekenissa, Zwollessa/Alankomaissa.

Astmaattiseen yskään liittyy usein tyypillisempiä hengenahdistuksen ja hengityksen vinkumisen oireita. Astmapotilaiden alaryhmässä yskä on kuitenkin ainoa tai hallitseva oire. Tätä tilaa kutsutaan yskän muunnelmaksi astmaksi (CVA). CVA:n aiheuttama yskä paranee yleensä inhaloitavan bronkodilataattorihoidon ensimmäisen viikon aikana, mutta yskän täydellinen häviäminen voi vaatia jopa 8 viikon yhdistelmähoitoa inhaloitavien bronkodilataattorien ja kortikosteroidien kanssa. Alaryhmä CVA-potilaita, joilla on vaikea, refraktorinen yskä, saattaa tarvita systeemisiä (oraalisia) steroideja yksinään tai sen jälkeen inhaloitavaa hoitoa.

Leukotrieenit vaikuttavat merkittävästi astman patobiologiaan. Leukotrieeni-inhibiittorit voivat tukahduttaa nämä "astman reitit". Useat kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet leukotrieenimodifioijien kyvyn parantaa oireita, keuhkojen toimintaa ja keuhkoputkien yliherkkyyttä kroonisessa astmassa sekä rasituksen ja aspiriinin aiheuttamassa astmassa. Viime aikoihin asti tämän lääkeryhmän yskänlääkkeitä ei ollut tutkittu kunnolla. Spector ja Tan päättelivät pilottitutkimuksessa, jossa oli vain 14 potilasta, että 10 mg montelukasti näyttää olevan tehokas CVA:ssa. Kuitenkin nykyään montelukastia käytetään laajalti astman hoidossa 10 mg:n annoksena. Siksi aiomme tutkia montelukastin vaikutuksia krooniseen yskään (VAS-yskä-pisteet) laajemmalla potilaspopulaatiolla; onko montelukasti parempi kuin lumelääke potilaiden hoidossa, joilla on krooninen yskä ja osoitettu keuhkoputkien ylireaktiivisuus?

Tutkimuksen tavoite:

Tarkoituksena on määrittää, onko montelukastilla 6 viikon ajan parempi yskänvastainen vaikutus (mitattuna VAS-yskällä) verrattuna lumelääkkeeseen potilailla, joilla on yli 8 viikkoa kestänyt yskä ja lisääntynyt keuhkoputkien hyperreaktiivisuus.

Opintojen suunnittelu:

Montelukast-tutkimus: prospektiivinen yhden keskuksen, kaksoissokkoutettu satunnaistettu tutkimus.

Montelukastitutkimukseen 84 potilasta, joiden ikä on 18–90 vuotta ja jotka on lähetetty yskänhoitopoliklinikalle, joilla on krooninen yskä ja kohonnut keuhkoputkien ylireaktiivisuus, värvätään tietoisen suostumuksen saatuaan.

Potilaat satunnaistetaan (sukupuolen, iän, tupakoinnin, oireiden keston ja inhaloitavien kortikosteroidien käytön perusteella) saamaan 6 viikon hoitoa 10 mg:lla montelukastia päivittäin tai lumelääkettä. Ennen satunnaistamista kaikkien potilaiden on täytettävä visuaalinen analoginen asteikko (VAS) yskän asteen havaitsemiseksi viimeisen 24 tunnin aikana ja Leicester Cough Questionnairen (LCQ) hollantilainen versio sairauskohtaisen elämänlaadun havaitsemiseksi. Haitalliset tapahtumat huomioidaan tänä aikana. Lopuksi verrataan molempia ryhmiä.

Inhaloitavien kortikosteroidien käyttöä voidaan jatkaa tutkimuksen aikana vakioannoksella. Nenä-, oftalmologiset ja dermatologiset steroidit ovat sallittuja yksilöllisten tarpeiden mukaan, mutta niiden annos tulee pitää vakiona koko tutkimuksen ajan.

H1-salpaajat, nenän antikolinergiset lääkkeet sekä nedokromiilin tai kromoglykaatin nenä- tai silmävalmisteet ovat sallittuja allergisen nuhan hoidossa.

Tutkimuspopulaatio:

18–90-vuotiaat potilaat suuntautuivat yskänpoliklinikalle kroonisen yskän ja kohonneen keuhkoputkien ylireaktiivisuuden vuoksi.

Interventio:

Yskäpoliklinikalle lähetetyt 16–90-vuotiaat potilaat, joilla on krooninen yskä ja lisääntynyt keuhkoputkien ylireaktiivisuus, saavat päivittäin montelukastia 10 mg tai lumelääkettä 6 viikon ajan.

Tutkimuksen pääpäätepiste:

1. Ero yskän VAS-pisteissä; montelukasti vs lumelääke.

Toissijaisen tutkimuksen päätepisteet:

1. Ero Leicester Cough Questionairen (LCQ) keskiarvopisteissä kahden hoitoryhmän välillä; montelukasti vs lumelääke.
2. Montelukastin ja lumelääkkeen haittavaikutusten vertailu.

Satunnaistaminen:

Potilaat satunnaistetaan tietokoneella minimointiohjelmalla seuraavien tekijöiden perusteella: sukupuoli, ikä, tupakointi, oireiden kesto ja inhaloitavien kortikosteroidien käyttö.

Tilastollinen analyysi:

Ensisijainen analyysi tehdään hoitoaikeen perusteella. Keskimääräinen muutos ensisijaisessa päätepisteessä (LCQ-kokonais- ja aluepisteet) 6 viikon jälkeen ryhmien välillä analysoidaan käyttämällä paritonta t-testiä. Tätä testiä käytetään myös analysoimaan eroja 6 viikon jälkeen toissijaisissa päätepisteissä (VAS-yskäpisteet).

Koska tutkimuksen sekä ensisijainen että toissijainen päätepiste mitataan yli kaksi kertaa (mitataan toistuvasti), näiden pisteiden kulku ajan mittaan testataan käyttämällä MANOVA-analyysiä. Suhteiden erojen (haittatapahtumia sairastavien potilaiden osuuden) testaamiseen käytetään Chi2 -testiä. Tietojen analysointi suoritetaan SPSS-versiolla 12.

Osallistumiseen liittyvä taakka, riskit ja edut:

Haittavaikutuksia on raportoitu 10 %:ssa tapauksista; enimmäkseen päänsärkyä ja vatsakipua. Myös maha-suolikanavan ongelmia, allergisia reaktioita, psykiatrisia häiriöitä, maksa- ja hematologisia häiriöitä voi esiintyä.

Yhteisvaikutukset: Montelukasti metaboloituu CYP3A4:n välityksellä. CYP3A4:ää indusoivien lääkkeiden, kuten fenytoiinin, fenobarbitaalin tai rifampisiinin, samanaikainen käyttö on estettävä.

Myös CYP2C8:n kautta metaboloituvia lääkkeitä tulee välttää, koska in vitro -tutkimukset ovat osoittaneet, että montelukasti on voimakas CYP2C8:n estäjä.

Edut: parempi yskän erottelu lumelääkkeeseen verrattuna.