L'effetto di Montelukast in pazienti con tosse cronica e iperreattività bronchiale (montelukast)

La tosse cronica è un problema frequente nella medicina generale e uno dei motivi più comuni per l'invio a una clinica respiratoria. Studi prospettici hanno dimostrato che la stragrande maggioranza dei casi di tosse cronica è dovuta a una o più di tre condizioni: rinite/sindrome da gocciolamento postnasale, asma e malattia da reflusso gastroesofageo. Altre cause significative di tosse cronica includono la tosse post-virale (post-infettiva) e la bronchite eosinofila. Solo in una minoranza dei pazienti con tosse cronica non è possibile trovare alcuna causa. Questa è chiamata tosse idiopatica.

L'analisi e il trattamento dei pazienti con tosse cronica si sono spesso rivelati difficili e deludenti. Tuttavia, i centri in cui è stato implementato un protocollo diagnostico e terapeutico completo hanno riportato ottimi risultati. Pertanto, nel 2004, viene avviata la prima clinica per la tosse a The Isala Klinieken, Zwolle/Paesi Bassi.

La tosse asmatica è spesso accompagnata dai sintomi più tipici di dispnea e respiro sibilante. In un sottogruppo di asmatici, tuttavia, la tosse è il sintomo unico o predominante. Questa condizione è definita asma variante della tosse (CVA). La tosse dovuta a CVA di solito migliora entro la prima settimana di terapia con broncodilatatori per via inalatoria, tuttavia, la completa risoluzione della tosse può richiedere fino a 8 settimane di terapia di associazione con broncodilatatori per via inalatoria e corticosteroidi. Un sottogruppo di pazienti con CVA con tosse grave e refrattaria può richiedere steroidi sistemici (orali), da soli o seguiti da terapia inalatoria.

I leucotrieni stanno contribuendo in modo significativo alla patobiologia dell'asma. Queste "vie dell'asma" potrebbero essere soppresse dagli inibitori dei leucotrieni. Diversi studi clinici hanno dimostrato la capacità dei modificatori dei leucotrieni di migliorare i sintomi, la funzione polmonare e l'iperreattività bronchiale nell'asma cronico, così come nell'asma indotto dall'esercizio e dall'aspirina. Fino a poco tempo fa, gli effetti antitosse di questa classe di farmaci non erano stati studiati adeguatamente. Spector e Tan hanno concluso in uno studio pilota con solo 14 pazienti che 10 mg di montelukast sembrano essere efficaci nel CVA. Tuttavia, al giorno d'oggi nella cura dell'asma, il montelukast è ampiamente utilizzato in un dosaggio di 10 mg. Pertanto intendiamo studiare gli effetti del montelukast sulla tosse cronica (VAS-cough-score) su una più ampia popolazione di pazienti; montelukast è superiore al placebo nel trattamento di pazienti con tosse cronica e dimostrata iperreattività bronchiale?

Scopo dello studio:

Lo scopo è determinare se montelukast per 6 settimane abbia effetti antitosse superiori (misurati con la tosse VAS) rispetto al placebo in pazienti con tosse che dura > 8 settimane e aumentata iperreattività bronchiale.

Disegno dello studio:

Studio Montelukast: studio prospettico randomizzato a centro singolo, in doppio cieco.

Nello studio montelukast verranno reclutati 84 pazienti di età compresa tra 18 e 90 anni, indirizzati all'ambulatorio per la tosse con tosse cronica e aumentata iperreattività bronchiale dopo aver ottenuto il consenso informato.

I pazienti saranno randomizzati (per sesso, età, fumo, durata dei sintomi e uso di corticosteroidi per via inalatoria) al trattamento di 6 settimane con 10 mg al giorno di montelukast o placebo. Prima della randomizzazione, tutti i pazienti devono compilare la Visual Analogue Scale (VAS) per il rilevamento del grado di tosse nelle ultime 24 ore e la versione olandese del Leicester Cough Questionnaire (LCQ) per il rilevamento della qualità della vita specifica della malattia. Gli eventi avversi saranno annotati in questo periodo. Infine, entrambi i gruppi verranno confrontati.

I corticosteroidi per via inalatoria possono essere continuati durante lo studio a una dose costante. Gli steroidi nasali, oftalmologici e dermatologici sono consentiti in base alle esigenze individuali, ma la loro dose deve essere mantenuta costante per tutta la durata della sperimentazione.

Per il trattamento della rinite allergica sono consentiti gli anti-H1, gli anticolinergici nasali e le preparazioni nasali o oftalmologiche a base di nedocromile o cromoglicato.

Popolazione studiata:

Pazienti di età compresa tra 18 e 90 anni, indirizzati all'ambulatorio per la tosse con tosse cronica e aumentata iperreattività bronchiale.

Intervento:

I pazienti di età compresa tra 16 e 90 anni, indirizzati all'ambulatorio per la tosse con tosse cronica e aumentata iperreattività bronchiale riceveranno montelukast 10 mg al giorno o placebo per 6 settimane.

Endpoint principale dello studio:

1. Differenza nei punteggi VAS della tosse; montelukast rispetto al placebo.

Endpoint secondari dello studio:

1. Differenza nel punteggio medio al Leicester Cough Questionaire (LCQ) tra i due gruppi di trattamento; montelukast rispetto al placebo.
2. Confronto degli eventi avversi di montelukast vs placebo.

Randomizzazione:

I pazienti saranno randomizzati da un programma di minimizzazione del computer per i seguenti fattori: sesso, età, fumo, durata dei sintomi e uso di corticosteroidi per via inalatoria.

Analisi statistica:

L'analisi primaria sarà basata sull'intenzione di trattare. La variazione media dell'endpoint primario (LCQ totale e punteggi di dominio) dopo 6 settimane tra i gruppi sarà analizzata utilizzando un test t non appaiato. Questo test verrà utilizzato anche per analizzare le differenze dopo 6 settimane negli endpoint secondari (punteggio della tosse VAS).

Poiché entrambi gli endpoint primari e secondari nello studio saranno misurati più di due volte (misurati ripetutamente), l'andamento di questi punteggi nel tempo sarà testato utilizzando l'analisi MANOVA. Per testare le differenze nelle proporzioni (percentuale di pazienti con eventi avversi) verrà utilizzato il test Chi2. Le analisi dei dati saranno eseguite utilizzando SPSS versione 12.

Oneri, rischi e vantaggi connessi alla partecipazione:

Gli effetti collaterali sono stati riportati nel 10% dei casi; soprattutto mal di testa e dolori addominali. Potrebbero verificarsi anche problemi gastrointestinali, reazioni allergiche, disturbi psichiatrici, disturbi epatici ed ematologici.

Interazioni: Montelukast è metabolizzato dal CYP3A4. Deve essere prevenuto l'uso concomitante di farmaci che inducono il CYP3A4 come fenitoina, fenobarbital o rifampicina.

Anche i farmaci metabolizzati dal CYP2C8 devono essere evitati, poiché studi in vitro hanno dimostrato che il montelukast è un potente inibitore del CYP2C8.

Benefici: risoluzione superiore della tosse rispetto al placebo.