Studie léčby lipoproteinem s vysokou hustotou (HDL).

Cíl a zdůvodnění. V posledních 15 letech jsme shromáždili velkou skupinu pacientů s familiárním deficitem HDL cholesterolu. U přibližně 25 % indexových probandů v našich rodinných studiích je genetický základ deficitu HDL identifikován na molekulární úrovni. Přibližně 20 % našich pacientů s těžkým deficitem HDL cholesterolu má mutace v genu ABCA1, přičemž byly identifikovány také mutace v genech apoA-I a SMPD1. V této studii chceme zjistit, zda konvenční medikace regulující lipidy může podstatně zvýšit HDL cholesterol u pacientů s těžkým deficitem HDL. Neoficiální zprávy z naší kliniky naznačují, že pacienti s mutacemi ABCA1 nereagují na aktuálně dostupnou medikaci; to bude důkladněji zjištěno v tomto protokolu. Kromě toho vyšetření pacientů s jinými genetickými deficity HDL a familiárními formami (gen dosud nebyl identifikován) poskytne pohled na možnosti léčby pro tyto pacienty. Domníváme se, že je nejprve důležité, zda aktuálně doporučovaná medikace může u těchto pacientů účinně zvýšit HDL cholesterol.

Studijní předměty. Mezi subjekty budou patřit pacienti s familiárním deficitem HDL (HDL cholesterol < 5. percentil pro věk a pohlaví, s alespoň jedním stupněm relativního postižení) a deficitem HDL s dobře definovanou genetickou mutací. Očekáváme, že do studie vstoupí přibližně 20-25 pacientů.

Pacienti budou vyloučeni, pokud je přítomno alespoň jedno z následujících kritérií:

• Triglyceridy ≥ 5 mmol/l
• Diabetes
• Těžká obezita (BMI ≥ 30)
• Příjem alkoholu > 21 nápojů/týden
• Neléčené onemocnění (štítná žláza, játra nebo ledviny)

Postup při studiu. Pacienti budou léčeni podle aktuálních doporučení pro léčbu lipidů (McPherson R, Frohlich J, Fodor G, Genest J. Canadian Cardiovascular Society position statement: doporučení pro diagnostiku a léčbu dyslipidemií a prevenci kardiovaskulárních onemocnění. Can J Cardiol 2006; 22:913-927) a užívání tří následujících léků (samostatně nebo v kombinaci):

• Lipitor 20 mg
• Lipidil 200 mg
• Niaspan 2 g

Je třeba poznamenat, že všechny tři léky se v současnosti používají k léčbě pacientů s dyslipidémií a představují současný „standard péče“.

Statistika. Nulová hypotéza očekává, že žádný účinek léčby nezvýší HDL cholesterol o 10 % ve zkoumaném vzorku (α = 0,05 a β = 0,8). Pomocí tohoto designu studie bude každý pacient sloužit jako jeho vlastní kontrola. Rozdíly mezi základními (B) a léčebnými (T) obdobími pro každý lék budou zkoumány Sudentovým t-testem.

Protokol. Každé léčebné období bude trvat 8 týdnů; vymývací období bude trvat 4 týdny. Základní hodnoty (B1-3) budou změřeny na začátku každého léčebného období. Hodnoty při léčbě (T1-3) budou zakresleny na konci každého období léčby. V každém okamžiku B (výchozí hodnota) a T (po léčbě) bude pacient vyšetřen na:

• Index tělesné hmotnosti (váha a výška)
• Krevní tlak
• Příznaky ischemické choroby srdeční
• Jaterní funkce
• Myopatické příznaky

Bude proveden následující krevní test:

• Celkový cholesterol
• triglyceridy
• HDL cholesterol
• LDL cholesterol
• ApoA-I, apoB
• ALT, CK

V době B1 bude také odebrána krev pro stanovení:

• TSH
• Kreatinin
• ALT
• Glukóza v krvi

Kromě toho bude krev použita ke zkoumání schopnosti HDL a plazmy pacienta podporovat eflux buněčného cholesterolu za použití in vitro modelu, který je v naší laboratoři dobře zaveden. Buněčný eflux cholesterolu testuje účinnost lipidace apoA-I z buněk na tvorbu HDL částic. To poskytne obecný index funkčního stavu HDL částic v těle.