Onderzoek naar behandeling met hoge dichtheid lipoproteïne (HDL).

Objectief en reden. We hebben in de afgelopen 15 jaar een grote groep patiënten verzameld met familiaire HDL-cholesteroldeficiëntie. In ongeveer 25% van de index-probands in onze familiestudies wordt de genetische basis van HDL-deficiëntie op moleculair niveau geïdentificeerd. Ongeveer 20% van onze patiënten met ernstige HDL-cholesteroldeficiëntie hebben mutaties in het ABCA1-gen, terwijl ook mutaties in de apoA-I- en SMPD1-genen zijn geïdentificeerd. In de huidige studie willen we bepalen of conventionele lipidenregulerende medicatie het HDL-cholesterol aanzienlijk kan verhogen bij patiënten met ernstige HDL-deficiëntie. Anekdotische rapporten van onze kliniek suggereren dat patiënten met ABCA1-mutaties niet reageren op de momenteel beschikbare medicatie; dit zal in dit protocol nader worden vastgesteld. Daarnaast zal het onderzoeken van patiënten met andere genetische HDL-deficiënties en familiale vormen (gen nog niet geïdentificeerd) inzicht geven in de behandelingsopties voor deze patiënten. We vinden het belangrijk om eerst te kijken of de momenteel aanbevolen medicatie het HDL-cholesterol effectief kan verhogen bij deze patiënten.

Bestudeer onderwerpen. De proefpersonen omvatten patiënten met familiale HDL-deficiëntie (HDL-cholesterol < 5e percentiel voor leeftijd en geslacht, met ten minste één graad relatief aangetast) en HDL-deficiëntie met goed gedefinieerde genetische mutatie. We verwachten dat ongeveer 20-25 patiënten aan de studie zullen deelnemen.

Patiënten worden uitgesloten als ten minste een van de volgende criteria aanwezig is:

• Triglyceriden ≥ 5 mmol/L
• suikerziekte
• Ernstige obesitas (BMI ≥ 30)
• Alcoholinname > 21 drankjes/week
• Onbehandelde ziekte (schildklier, lever of nier)

Studie procedure. Patiënten zullen worden behandeld volgens de huidige richtlijnen voor de behandeling van lipiden (McPherson R, Frohlich J, Fodor G, Genest J. Position statement van de Canadian Cardiovascular Society: aanbevelingen voor de diagnose en behandeling van dyslipidemie en preventie van hart- en vaatziekten. Kan J Cardiol 2006; 22:913-927) en het gebruik van de volgende drie medicijnen (afzonderlijk of in combinatie):

• Lipitor 20 mg
• Lipidil 200 mg
• Niaspan 2 gr

Opgemerkt moet worden dat alle drie de medicijnen momenteel worden gebruikt om patiënten met dyslipidemie te behandelen en de huidige "standaardzorg" vertegenwoordigen.

Statistieken. De nulhypothese verwacht dat geen behandelingseffect het HDL-cholesterol met 10% verhoogt in de onderzoekssteekproef (α = 0,05 en β = 0,8). Met behulp van dit onderzoeksontwerp zal elke patiënt dienen als zijn/haar eigen controle. Verschillen tussen basislijn (B) en behandelingsperiode (T) voor elk medicijn zullen worden onderzocht door middel van de sudent's t-test.

Protocol. Elke behandelperiode duurt 8 weken; uitwasperiodes duren 4 weken. Aan het begin van elke behandelingsperiode worden basislijnwaarden (B1-3) genomen. On-treatment-waarden (T1-3) worden aan het einde van elke medicatieperiode getrokken. Op elk tijdstip B (baseline) en T (na een behandeling) wordt de patiënt onderzocht op:

• Body mass index (gewicht en lengte)
• Bloeddruk
• Symptomen van ischemische hartziekte
• Leverfuncties
• Myopathische symptomen

De volgende bloedtest zal worden uitgevoerd:

• Totale cholesterol
• Triglyceriden
• HDL-cholesterol
• LDL cholesterol
• ApoA-I, apoB
• ALT, CK

Op tijdstip B1 wordt ook bloed afgenomen voor de bepaling van:

• TSH
• Creatinine
• ALT
• Bloed glucose

Bovendien zal bloed worden gebruikt om het vermogen van het HDL en het plasma van de patiënt om de cellulaire cholesteroluitstroming te bevorderen te onderzoeken, met behulp van een in vitro model dat goed ingeburgerd is in ons laboratorium. Cellulaire cholesterolefflux test de efficiëntie van apoA-I-lipidatie uit cellen voor de vorming van HDL-deeltjes. Dit geeft een algemene index van de functionele status van HDL-deeltjes in het lichaam.