Korkean tiheyden lipoproteiinin (HDL) hoitotutkimus

Tavoite ja perustelu. Olemme keränneet viimeisen 15 vuoden aikana suuren joukon potilaita, joilla on suvun HDL-kolesterolin puutos. Noin 25 %:ssa perhetutkimuksissamme olevista indeksitutkimuksista HDL-puutoksen geneettinen perusta tunnistetaan molekyylitasolla. Noin 20 %:lla vaikeasta HDL-kolesterolin puutteesta kärsivistä potilaistamme on mutaatioita ABCA1-geenissä, ja mutaatioita on myös tunnistettu apoA-I- ja SMPD1-geeneissä. Tässä tutkimuksessa haluamme selvittää, voiko tavanomainen lipidejä säätelevä lääkitys lisätä merkittävästi HDL-kolesterolia potilailla, joilla on vaikea HDL-puutos. Klinikkamme anekdoottiset raportit viittaavat siihen, että potilaat, joilla on ABCA1-mutaatioita, eivät reagoi tällä hetkellä saatavilla oleviin lääkkeisiin; tämä selvitetään tarkemmin tässä pöytäkirjassa. Lisäksi tutkimalla potilaita, joilla on muita geneettisiä HDL-puutoksia ja sukumuotoja (geeniä ei vielä tunnistettu), saadaan tietoa näiden potilaiden hoitovaihtoehdoista. Mielestämme on ensiksi tärkeää, voivatko tällä hetkellä suositellut lääkkeet nostaa HDL-kolesterolia tehokkaasti näillä potilailla.

Opiskeluaineita. Koehenkilöt sisältävät potilaat, joilla on familiaalinen HDL-puutos (HDL-kolesteroli < 5. persentiili iän ja sukupuolen mukaan, vähintään yhden asteen suhteellinen vaikutus) ja HDL-puutos, jolla on hyvin määritelty geneettinen mutaatio. Odotamme noin 20-25 potilasta osallistuvan tutkimukseen.

Potilaat suljetaan pois, jos vähintään yksi seuraavista kriteereistä täyttyy:

• Triglyseridit ≥ 5 mmol/L
• Diabetes
• Vaikea liikalihavuus (BMI ≥ 30)
• Alkoholin saanti > 21 annosta/viikko
• Hoitamaton sairaus (kilpirauhasen, maksan tai munuaisten sairaus)

Tutkimusmenettely. Potilaita hoidetaan nykyisten lipidihoidon ohjeiden mukaisesti (McPherson R, Frohlich J, Fodor G, Genest J. Canadian Cardiovascular Society kannanotto: suositukset dyslipidemioiden diagnosointiin ja hoitoon sekä sydän- ja verisuonitautien ehkäisyyn. Can J Cardiol 2006; 22:913-927) ja kolmen seuraavan lääkkeen käyttö (erikseen tai yhdistelmänä):

• Lipitor 20 mg
• Lipidiili 200 mg
• Niaspan 2 g

On huomattava, että kaikkia kolmea lääkettä käytetään tällä hetkellä dyslipidemiapotilaiden hoitoon ja ne edustavat nykyistä "hoidon standardia".

Tilastot. Nollahypoteesi olettaa, että mikään hoitovaikutus ei lisää HDL-kolesterolia 10 % tutkimusnäytteessä (α = 0,05 ja β = 0,8). Tätä tutkimussuunnitelmaa käyttämällä jokainen potilas toimii omana kontrollinaan. Erot lähtötilanteen (B) ja hoitojaksojen (T) välillä kunkin lääkkeen osalta tutkitaan sudentin t-testillä.

pöytäkirja. Jokainen hoitojakso kestää 8 viikkoa; pesujaksot kestävät 4 viikkoa. Perusarvot (B1-3) otetaan jokaisen hoitojakson alussa. Hoidon aikana saadut arvot (T1-3) piirretään jokaisen lääkitysjakson lopussa. Joka kerta B (perustilanne) ja T (hoidon jälkeen) potilas tutkitaan:

• Painoindeksi (paino ja pituus)
• Verenpaine
• Iskeemisen sydänsairauden oireet
• Maksan toiminnot
• Myopaattiset oireet

Seuraava verikoe suoritetaan:

• Kokonaiskolesteroli
• Triglyseridit
• HDL kolesteroli
• LDL kolesteroli
• ApoA-I, apoB
• ALT, CK

Aikana B1 verta kerätään myös seuraavien määrittämiseksi:

• TSH
• Kreatiniini
• ALT
• Verensokeri

Lisäksi verta käytetään tutkimaan potilaan HDL:n ja plasman kykyä edistää solujen kolesterolin ulosvirtausta käyttämällä in vitro -mallia, joka on vakiintunut laboratoriossamme. Solujen kolesterolin ulosvirtaus testaa apoA-I-lipidoinnin tehokkuutta soluista HDL-partikkelien muodostuksen suhteen. Tämä antaa yleisen indeksin HDL-hiukkasten toiminnallisesta tilasta kehossa.