Høydensitetslipoprotein (HDL) behandlingsstudie

Mål og begrunnelse. De siste 15 årene har vi samlet inn en stor gruppe pasienter med familiær HDL-kolesterolmangel. I omtrent 25 % av indeksprobene i våre familiestudier er det genetiske grunnlaget for HDL-mangel identifisert på molekylært nivå. Omtrent 20 % av våre pasienter med alvorlig HDL-kolesterolmangel har mutasjoner i ABCA1-genet, mens mutasjoner ved apoA-I- og SMPD1-genene også er identifisert. I denne studien ønsker vi å finne ut om konvensjonell lipidregulerende medisin kan øke HDL-kolesterolet vesentlig hos pasienter med alvorlig HDL-mangel. Anekdotiske rapporter fra vår klinikk antyder at pasienter med ABCA1-mutasjoner ikke reagerer på tilgjengelige medisiner; dette vil bli mer grundig konstatert i denne protokollen. I tillegg vil undersøkelse av pasienter med andre genetiske HDL-mangler og familiære former (genet ennå ikke identifisert) gi innsikt i behandlingsalternativene for disse pasientene. Vi føler det først og fremst er viktig om anbefalte medisiner effektivt kan øke HDL-kolesterol hos disse pasientene.

Studer emner. Forsøkspersonene vil inkludere pasienter med familiær HDL-mangel (HDL-kolesterol < 5. persentil for alder og kjønn, med minst én grad relativ påvirket) og HDL-mangel med veldefinert genetisk mutasjon. Vi forventer at cirka 20-25 pasienter deltar i studien.

Pasienter vil bli ekskludert hvis minst ett av følgende kriterier er til stede:

• Triglyserider ≥ 5 mmol/L
• Diabetes
• Alvorlig fedme (BMI ≥ 30)
• Alkoholinntak > 21 drinker/uke
• Ubehandlet sykdom (skjoldbruskkjertel, lever eller nyre)

Studieprosedyre. Pasienter vil bli behandlet i henhold til gjeldende retningslinjer for lipidbehandling (McPherson R, Frohlich J, Fodor G, Genest J. Canadian Cardiovascular Societys standpunkt: anbefalinger for diagnose og behandling av dyslipidemier og forebygging av kardiovaskulær sykdom. Can J Cardiol 2006; 22:913-927) og bruken av de tre følgende medikamentene (separat eller i kombinasjon):

• Lipitor 20 mg
• Lipidil 200 mg
• Niaspan 2 g

Det skal bemerkes at alle de tre medisinene for tiden brukes til å behandle pasienter med dyslipidemi og representerer den nåværende "standarden for omsorg".

Statistikk. Nullhypotesen forventer at ingen behandlingseffekt øker HDL-kolesterolet med 10 % i studieutvalget (α = 0,05 og β = 0,8). Ved å bruke dette studiedesignet vil hver pasient fungere som sin egen kontroll. Forskjeller mellom baseline (B) og behandling (T) perioder for hver medisin vil bli undersøkt ved pasientens t-test.

Protokoll. Hver behandlingsperiode vil vare i 8 uker; utvaskingsperioder vil vare i 4 uker. Grunnverdier (B1-3) vil bli tatt i begynnelsen av hver behandlingsperiode. Verdier under behandling (T1-3) vil bli tegnet ved slutten av hver medisineringsperiode. Ved hvert tidspunkt B (grunnlinje) og T (etter en behandling) vil pasienten bli undersøkt for:

• Kroppsmasseindeks (vekt og høyde)
• Blodtrykk
• Symptomer på iskemisk hjertesykdom
• Leverfunksjoner
• Myopatiske symptomer

Følgende blodprøve vil bli tatt:

• Totalt kolesterol
• Triglyserider
• HDL-kolesterol
• LDL kolesterol
• ApoA-I, apoB
• ALT, CK

På tidspunktet B1 vil det også bli samlet inn blod for å bestemme:

• TSH
• Kreatinin
• ALT
• Blodsukker

I tillegg vil blod bli brukt til å undersøke evnen til pasientens HDL og plasma til å fremme cellulær kolesterolutstrømning, ved bruk av en in vitro-modell som er godt etablert i vårt laboratorium. Cellulær kolesterolutstrømning tester effektiviteten av apoA-I-lipidering fra celler for dannelse av HDL-partikler. Dette vil gi en generell indeks over funksjonsstatusen til HDL-partikler i kroppen.