Badanie leczenia lipoproteinami o dużej gęstości (HDL).

Cel i uzasadnienie. W ciągu ostatnich 15 lat zebraliśmy dużą grupę pacjentów z rodzinnym niedoborem cholesterolu HDL. U około 25% probantów indeksowych w naszych badaniach rodzinnych podłoże genetyczne niedoboru HDL jest identyfikowane na poziomie molekularnym. Około 20% naszych pacjentów z ciężkim niedoborem cholesterolu HDL ma mutacje w genie ABCA1, podczas gdy zidentyfikowano również mutacje w genach apoA-I i SMPD1. W niniejszym badaniu chcemy ustalić, czy konwencjonalne leki regulujące lipidy mogą znacznie zwiększyć poziom cholesterolu HDL u pacjentów z ciężkim niedoborem HDL. Anegdotyczne doniesienia z naszej kliniki sugerują, że pacjenci z mutacjami ABCA1 nie reagują na obecnie dostępne leki; zostanie to dokładniej ustalone w niniejszym protokole. Ponadto badanie pacjentów z innymi genetycznymi niedoborami HDL i postaciami rodzinnymi (gen jeszcze niezidentyfikowany) zapewni wgląd w możliwości leczenia tych pacjentów. Uważamy, że ważne jest przede wszystkim to, czy obecnie zalecane leki mogą skutecznie podnieść poziom cholesterolu HDL u tych pacjentów.

Przedmioty studiów. Pacjenci będą obejmować pacjentów z rodzinnym niedoborem HDL (cholesterol HDL < 5 percentyla dla wieku i płci, z co najmniej jednym stopniem względnego niedoboru) i niedoborem HDL z dobrze zdefiniowaną mutacją genetyczną. Spodziewamy się, że do badania zostanie włączonych około 20-25 pacjentów.

Pacjenci zostaną wykluczeni, jeśli spełnione jest co najmniej jedno z poniższych kryteriów:

• Trójglicerydy ≥ 5 mmol/l
• Cukrzyca
• Ciężka otyłość (BMI ≥ 30)
• Spożycie alkoholu > 21 drinków/tydzień
• Nieleczona choroba (tarczyca, wątroba lub nerki)

Procedura badania. Pacjenci będą leczeni zgodnie z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi leczenia lipidów (McPherson R, Frohlich J, Fodor G, Genest J. Canadian Cardiovascular Society Stanowisko: zalecenia dotyczące diagnostyki i leczenia dyslipidemii oraz profilaktyki chorób układu krążenia. Can J Cardiol 2006; 22:913-927) i stosowanie trzech następujących leków (osobno lub w połączeniu):

• Lipitor 20 mg
• Lipidyl 200 mg
• Niaspan 2 g

Należy zauważyć, że wszystkie trzy leki są obecnie stosowane w leczeniu pacjentów z dyslipidemią i reprezentują aktualny „standard opieki”.

Statystyka. Hipoteza zerowa przewiduje, że żaden efekt leczenia nie zwiększa cholesterolu HDL o 10% w badanej próbie (α = 0,05 i β = 0,8). Korzystając z tego projektu badania, każdy pacjent będzie służył jako jego/jej własna grupa kontrolna. Różnice między okresami wyjściowymi (B) i okresami leczenia (T) dla każdego leku zostaną zbadane za pomocą testu t Sudenta.

Protokół. Każdy okres leczenia będzie trwał 8 tygodni; okresy wymywania będą trwać 4 tygodnie. Wartości wyjściowe (B1-3) będą pobierane na początku każdego okresu leczenia. Wartości podczas leczenia (T1-3) zostaną wylosowane na koniec każdego okresu leczenia. Za każdym razem B (wyjściowy) i T (po zabiegu) pacjent będzie badany pod kątem:

• Wskaźnik masy ciała (waga i wzrost)
• Ciśnienie krwi
• Objawy choroby niedokrwiennej serca
• Funkcje wątroby
• Objawy miopatyczne

Zostanie wykonane następujące badanie krwi:

• Cholesterol całkowity
• trójglicerydy
• Cholesterol HDL
• cholesterolu LDL
• ApoA-I, apoB
• ALT, CK

W czasie B1 zostanie również pobrana krew w celu oznaczenia:

• TSH
• Kreatynina
• ALT
• Glukoza we krwi

Ponadto krew zostanie wykorzystana do zbadania zdolności HDL i osocza pacjenta do promowania wypływu cholesterolu z komórek, przy użyciu modelu in vitro, który jest dobrze ugruntowany w naszym laboratorium. Wypływ cholesterolu komórkowego testuje skuteczność lipidacji apoA-I z komórek w celu tworzenia cząstek HDL. Zapewni to ogólny wskaźnik statusu funkcjonalnego cząsteczek HDL w organizmie.