Исследование лечения липопротеинами высокой плотности (ЛПВП)

Цель и обоснование. За последние 15 лет мы собрали большую группу пациентов с семейным дефицитом холестерина ЛПВП. Примерно у 25% пробандов в наших семейных исследованиях генетическая основа дефицита ЛПВП идентифицируется на молекулярном уровне. Приблизительно 20% наших пациентов с тяжелым дефицитом холестерина ЛПВП имеют мутации в гене ABCA1, а также были идентифицированы мутации в генах apoA-I и SMPD1. В настоящем исследовании мы хотим определить, могут ли обычные липидорегулирующие препараты существенно повышать уровень холестерина ЛПВП у пациентов с тяжелым дефицитом ЛПВП. Неподтвержденные сообщения из нашей клиники предполагают, что пациенты с мутациями ABCA1 не реагируют на доступные в настоящее время лекарства; это будет более тщательно установлено в этом протоколе. Кроме того, обследование пациентов с другими генетическими дефицитами ЛПВП и семейными формами (ген еще не идентифицирован) даст представление о вариантах лечения этих пациентов. Мы считаем, что в первую очередь важно, могут ли рекомендуемые в настоящее время лекарства эффективно повышать уровень холестерина ЛПВП у этих пациентов.

Предметы изучения. Субъекты будут включать пациентов с семейным дефицитом ЛПВП (холестерин ЛПВП < 5-го процентиля для возраста и пола, с по крайней мере одной степенью родства) и дефицитом ЛПВП с четко определенной генетической мутацией. Мы ожидаем, что в исследование примут участие примерно 20-25 пациентов.

Пациенты будут исключены, если присутствует хотя бы один из следующих критериев:

• Триглицериды ≥ 5 ммоль/л
• Диабет
• Тяжелое ожирение (ИМТ ≥ 30)
• Потребление алкоголя > 21 порция в неделю
• Нелеченое заболевание (щитовидная железа, печень или почки)

Процедура исследования. Пациентов будут лечить в соответствии с текущими рекомендациями по лечению липидов (McPherson R, Frohlich J, Fodor G, Genest J. Заявление о позиции Канадского сердечно-сосудистого общества: рекомендации по диагностике и лечению дислипидемий и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний. Can J Cardiol 2006; 22:913-927) и использование трех следующих препаратов (отдельно или в комбинации):

• Липитор 20 мг
• Липидил 200 мг
• Ниаспан 2 г

Следует отметить, что все три препарата в настоящее время используются для лечения пациентов с дислипидемией и представляют собой текущий «стандарт лечения».

Статистика. Нулевая гипотеза предполагает, что отсутствие эффекта лечения увеличивает уровень холестерина ЛПВП на 10% в исследуемой выборке (α = 0,05 и β = 0,8). Используя этот дизайн исследования, каждый пациент будет служить своим собственным контролем. Различия между исходным периодом (B) и периодом лечения (T) для каждого лекарства будут проверяться с помощью t-критерия Сьюдента.

Протокол. Каждый период лечения будет длиться 8 недель; период вымывания продлится 4 недели. Базовые значения (B1-3) будут приниматься в начале каждого периода лечения. Значения во время лечения (T1-3) будут выведены в конце каждого периода лечения. В каждый момент времени B (исходный уровень) и T (после лечения) пациент будет обследован на наличие:

• Индекс массы тела (вес и рост)
• Артериальное давление
• Симптомы ишемической болезни сердца
• Функции печени
• Миопатические симптомы

Будет проведен следующий анализ крови:

• Общий холестерин
• Триглицериды
• Холестерин ЛПВП
• Холестерин ЛПНП
• АпоА-I, апоВ
• АЛЬТ, СК

Во время B1 кровь также будет собрана для определения:

• ТТГ
• креатинин
• ALT
• Глюкоза в крови

Кроме того, кровь будет использоваться для изучения способности ЛПВП и плазмы пациента способствовать оттоку клеточного холестерина с использованием модели in vitro, которая хорошо зарекомендовала себя в нашей лаборатории. Отток клеточного холестерина проверяет эффективность липидизации апоА-I из клеток для образования частиц ЛПВП. Это обеспечит общий показатель функционального состояния частиц ЛПВП в организме.