High-Density Lipoprotein (HDL) behandlingsundersøgelse

Objektiv og rationale. Vi har i de seneste 15 år indsamlet en stor gruppe patienter med familiær HDL-kolesterolmangel. I ca. 25% af indeksprobander i vores familieundersøgelser er det genetiske grundlag for HDL-mangel identificeret på molekylært niveau. Cirka 20 % af vores patienter med svær HDL-kolesterolmangel har mutationer i ABCA1-genet, mens mutationer i apoA-I- og SMPD1-generne også er blevet identificeret. I denne undersøgelse ønsker vi at afgøre, om konventionel lipidregulerende medicin kan øge HDL-kolesterol væsentligt hos patienter med svær HDL-mangel. Anekdotiske rapporter fra vores klinik tyder på, at patienter med ABCA1-mutationer ikke reagerer på aktuelt tilgængelig medicin; dette vil blive mere grundigt fastslået i denne protokol. Derudover vil undersøgelse af patienter med andre genetiske HDL-mangler og familiære former (genet endnu ikke identificeret) give indsigt i behandlingsmulighederne for disse patienter. Vi føler, at det først og fremmest er vigtigt, om aktuelt anbefalet medicin effektivt kan hæve HDL-kolesterol hos disse patienter.

Studiefag. Forsøgspersonerne vil omfatte patienter med familiær HDL-mangel (HDL-kolesterol < 5. percentil for alder og køn, med mindst én grad relativ påvirket) og HDL-mangel med veldefineret genetisk mutation. Vi forventer, at cirka 20-25 patienter deltager i undersøgelsen.

Patienter vil blive udelukket, hvis mindst et af følgende kriterier er til stede:

• Triglycerider ≥ 5 mmol/L
• Diabetes
• Svær fedme (BMI ≥ 30)
• Alkoholindtag > 21 drikkevarer/uge
• Ubehandlet sygdom (skjoldbruskkirtel, lever eller nyre)

Studieprocedure. Patienter vil blive behandlet i overensstemmelse med gældende retningslinjer for lipidbehandling (McPherson R, Frohlich J, Fodor G, Genest J. Canadian Cardiovascular Society holdningserklæring: anbefalinger til diagnosticering og behandling af dyslipidæmier og forebyggelse af hjerte-kar-sygdomme. Can J Cardiol 2006; 22:913-927) og brugen af ​​de tre følgende lægemidler (separat eller i kombination):

• Lipitor 20 mg
• Lipidil 200 mg
• Niaspan 2 g

Det skal bemærkes, at alle tre medikamenter i øjeblikket bruges til at behandle patienter med dyslipidæmi og repræsenterer den nuværende "plejestandard".

Statistikker. Nulhypotesen forventer, at ingen behandlingseffekt øger HDL-kolesterol med 10 % i undersøgelsesprøven (α = 0,05 og β = 0,8). Ved at bruge dette studiedesign vil hver patient fungere som hans/hendes egen kontrol. Forskelle mellem baseline (B) og behandlings (T) perioder for hver medicin vil blive undersøgt ved patientens t-test.

Protokol. Hver behandlingsperiode varer 8 uger; udvaskningsperioder varer 4 uger. Basisværdier (B1-3) vil blive taget i begyndelsen af ​​hver behandlingsperiode. Værdierne under behandling (T1-3) vil blive tegnet ved slutningen af ​​hver medicinperiode. På hvert tidspunkt B (baseline) og T (efter en behandling) vil patienten blive undersøgt for:

• Body mass index (vægt og højde)
• Blodtryk
• Symptomer på iskæmisk hjertesygdom
• Leverfunktioner
• Myopatiske symptomer

Følgende blodprøver vil blive udført:

• Total kolesterol
• Triglycerider
• HDL-kolesterol
• LDL kolesterol
• ApoA-I, apoB
• ALT, CK

På tidspunktet vil der også blive indsamlet B1-blod til bestemmelse af:

• TSH
• Kreatinin
• ALT
• Blodsukker

Derudover vil blod blive brugt til at undersøge evnen af ​​patientens HDL og plasma til at fremme cellulær kolesteroludstrømning ved hjælp af en in vitro-model, som er veletableret i vores laboratorium. Cellulær kolesteroludstrømning tester effektiviteten af ​​apoA-I-lipidering fra celler til dannelse af HDL-partikler. Dette vil give et generelt indeks over den funktionelle status af HDL-partikler i kroppen.